In Los Angeles arbeitet ein Vampir namens Angel daran, ein Jahrhundert voller grauenvoller Verbrechen zu sühnen, indem er Hilfsbedürftigen beisteht. Verflucht mit einer Seele, die ihm nach Jahren sadistischer Grausamkeit sein Gewissen zurückgibt, arbeitet Angel als Privatdetektiv und nutzt seine übernatürliche Stärke und seine jahrhundertealte Erfahrung, um die Schwachen der Stadt vor Dämonen, Vampiren und anderen dunklen Mächten zu schützen. Anders als in seinem früheren Zuhause Sunnydale, wo das Böse oft unter einer Highschool lauerte, bietet Los Angeles eine weitläufige, moralisch vieldeutige Landschaft, in der Korruption in Vorstandsetagen, dunklen Gassen und den Herzen der Mächtigen lauert.

Angel wird begleitet von Cordelia Chase, einer ehemaligen Cheerleaderin, die psychische Visionen entwickelt, die vor bevorstehendem Leid warnen, und Wesley Wyndam-Pryce, einem in Ungnade gefallenen Watcher, dessen buchstabengenaue Starrheit einem einfallsreichen, verletzten Helden weicht. Zusammen gründen sie Angel Investigations, eine kleine Agentur, die aus einem verfallenen Art-Déco-Gebäude operiert. Frühe Fälle bringen sie gegen die dämonische Anwaltskanzlei Wolfram & Hart in Stellung, eine riesige, amoralische Entität, die sowohl Monster als auch Menschen vertritt und sicherstellt, dass das Böse stets rechtlichen Schutz genießt. Die Kanzlei wird Angels Hauptwidersacher, verkörpert durch die intrigante Lilah Morgan und den rätselhaften Senior Partner, dessen Einfluss dimensionsübergreifend reicht.

Im Verlauf der Serie wächst das Team um Charles Gunn, einen straßenschlauen Vampirjäger aus einer marginalisierten Gemeinschaft, und Winifred „Fred“ Burkle, eine brillante Physikerin, die aus einer Höllendimension gerettet wird. Angels Vergangenheit holt ihn weiterhin ein, als seine Erschafferin Darla von Wolfram & Hart wiederbelebt wird und schließlich sein Kind austrägt. Die Geburt von Connor, einem übermenschlichen Sohn, der in einem dämonischen Reich aufwächst, führt zu Tragödie, Gedächtnisverlust und einer angespannten Versöhnung. Später greift der apokalyptische Beast Los Angeles an, stürzt die Stadt in Dunkelheit, gefolgt vom Aufstieg von Jasmine, einer charismatischen Entität, die aus Cordelias Körper geboren wird und weltweite Anbetung fordert. Diese Handlungsstränge zwingen Angel, die Grenzen des Heldentums und den Preis des freien Willens zu konfrontieren.

In der letzten Staffel nimmt Angel ein Angebot an, die Los-Angeles-Niederlassung von Wolfram & Hart zu leiten, in dem Glauben, das System von innen heraus unterwandern zu können. Das Team zieht in den Wolkenkratzer der Kanzlei um, erhält immense Ressourcen, sieht sich aber ständigen moralischen Kompromissen gegenüber. Spike, Angels Vampirschützling und Rivale, wird als Geist wiederbelebt und verkörpert sich später, was für explosive Dynamik sorgt. Die Staffel steuert auf eine kryptische Prophezeiung über die Apokalypse zu. Im Serienfinale bereiten Angel und seine Verbündeten sich in einer regennassen Gasse auf eine nicht zu gewinnende Schlacht gegen die Armee der Senior Partners vor, wobei Angel schwört, das Böse nicht für eine Belohnung oder ein Happy End, sondern um des Kampfes selbst willen zu bekämpfen.