Die Geschichte spielt in einer alternativen Version der Edo-Zeit Japans, in der eine mysteriöse Seuche die männliche Bevölkerung dezimiert und auf ein Viertel der weiblichen Bevölkerung reduziert hat. Dieser demografische Wandel hat zu einer vollständigen Umkehrung der Geschlechterrollen geführt: Frauen besetzen nun Machtpositionen als Herrscherinnen, Kriegerinnen und Familienoberhäupter, während Männer beschützt und als wertvolle Vermögenswerte für die Fortpflanzung behandelt werden. Auf dem Höhepunkt des Wohlstands dieser Gesellschaft, bekannt als die Genroku-Ära, ist der fünfte Tokugawa-Shogun eine Frau namens Tsunayoshi.

Trotz ihres politischen Erfolgs ist Tsunayoshi tief isoliert innerhalb der Mauern der Edo-Burg. Sie wird von Einsamkeit und Unsicherheit gequält und sucht ständig emotionalen Trost bei den dreitausend gutaussehenden Männern, die im Ōoku leben, den inneren Gemächern des Shoguns, die zu einem männlichen Harem geworden sind. Ihre Lage wird verzweifelt nach dem plötzlichen Tod ihrer einzigen Tochter, Matsuhime, der alleinigen Erbin der Dynastie. Der Druck, einen neuen Nachfolger zu zeugen, verschärft sich, und Tsunayoshi ist gezwungen, jede Nacht unzählige Männer in ihr Bett zu nehmen, ohne sogar angemessen trauern zu dürfen, eine Routine, die sie sich wie eine verabscheuungswürdige Frau fühlen lässt.

In diese explosive politische Landschaft tritt Emonnosuke, ein brillanter aber verarmter Hofadeliger aus Kyoto, der eine auffällige Ähnlichkeit mit Arikoto aufweist, einem Mann, der von einem früheren Shogun geliebt wurde. Emonnosuke ist dunkel charismatisch und lebt für Macht statt für Liebe. Er navigiert schnell durch die bitteren Fraktionskämpfe des Ōoku, gewinnt das Vertrauen der verletzlichen Tsunayoshi und steigt zur Position des Generalaufsehers, des Kammerherrn des inneren Palastes, auf.

Während Emonnosuke im Geheimen taktiert, um den Shogun für seine eigenen Ambitionen zu nutzen, findet er sich unerwartet von Tsunayoshis Qual gerührt. Ihr Leid wird durch die Intrigen ihres hingebungsvollen aber verblendeten Vaters, Keishoin, verstärkt, der unpraktische Erlasse wie ein Verbot des Tötens von Tieren ausgibt und das Land in Aufruhr versetzt. Als Tsunayoshi nach einer Schicksalsfügung den Lebenswillen verliert, ist es Emonnosuke, der sich ihr zuwendet und sie seit Jahrzehnten still beobachtet hat. Ein Mann, der für Macht lebt, und eine Frau, die von ihrem Schicksal gefangen ist, knüpfen schließlich eine emotionale Bindung und kämpfen darum, Frieden in einer von Seuche und politischen Intrigen zerrissenen Welt zu finden.