"Phi Brain: Kami no Puzzle" ist eine Anime-Serie, die sich um Rätsel und deren Lösung dreht. Die Handlung konzentriert sich auf Kaito Daimon, ein hochbegabter Schüler, der für seine außergewöhnliche Fähigkeit bekannt ist, selbst die komplexesten Rätsel zu lösen. Eines Tages wird Kaito in ein mysteriöses Spiel verwickelt, das von einer Organisation namens POG (Puzzle of God) inszeniert wird. Diese Organisation stellt tödliche Rätsel auf, die als "Gottesrätsel" bezeichnet werden und diejenigen, die sie lösen, mit enormen Belohnungen, aber auch mit großen Gefahren konfrontieren.

Kaito wird gezwungen, an diesen Rätseln teilzunehmen, nachdem er einen speziellen Armreif, den "Orpheus Ring", erhält. Dieser Ring verleiht ihm übermenschliche Fähigkeiten, um die Rätsel zu lösen, setzt ihn aber auch unter Zeitdruck, da er sonst sein Leben verliert. Zusammen mit seiner Freundin Nonoha Itou und anderen talentierten Rätsellösern wie Rook Banjo Crossfield und Gammon Sakanoue stellt sich Kaito den Herausforderungen von POG. Jedes Rätsel, das sie lösen, bringt sie näher an die Wahrheit hinter der Organisation und deren geheimnisvollen Anführer, Minotaurus.

Im Laufe der Serie wird deutlich, dass die Rätsel von POG nicht nur eine Prüfung für die Teilnehmer sind, sondern auch eine größere Absicht verfolgen. Kaito und seine Freunde müssen nicht nur ihre intellektuellen Fähigkeiten unter Beweis stellen, sondern auch ihre moralischen Überzeugungen und ihre Entschlossenheit, um die Machenschaften von POG zu durchkreuzen. Die Serie verbindet Spannung, Action und psychologische Elemente, während die Charaktere sich mit ihren eigenen Ängsten, Motivationen und Beziehungen auseinandersetzen.

Die Handlung entwickelt sich über mehrere Staffeln, in denen Kaito und seine Gefährten immer tiefer in die Geheimnisse von POG eintauchen und sich mit immer komplexeren und gefährlicheren Rätseln konfrontiert sehen. Dabei werden auch die Hintergründe der Charaktere und ihre Verbindungen zu POG nach und nach enthüllt, was die Serie zu einer vielschichtigen Erzählung macht, die sowohl intellektuelle Herausforderungen als auch emotionale Tiefe bietet.