"Owari no Seraph" spielt in einer postapokalyptischen Welt, in der ein tödliches Virus die Mehrheit der menschlichen Bevölkerung ausgelöscht hat. Überlebende werden von vampirischen Herrschern versklavt, die sich als neue dominante Spezies etabliert haben. Die Handlung konzentriert sich auf Yuichiro Hyakuya, einen jungen Menschen, der als Kind zusammen mit anderen Waisen in einem von Vampiren kontrollierten Waisenhaus aufwächst. Nach einem gescheiterten Fluchtversuch, bei dem seine Freunde sterben, schwört Yuichiro Rache an den Vampiren.

Yuichiro schließt sich später der japanischen kaiserlichen Armee an, einer Organisation, die gegen die Vampire kämpft und versucht, die Menschheit zu befreien. Dort trifft er auf Mitsuba Sangu, Shinoa Hiiragi, Yoichi Saotome und Shihou Kimizuki, die ebenfalls Mitglieder der Armee sind. Zusammen bilden sie eine Einheit, die gegen die Vampire und andere Bedrohungen kämpft. Yuichiro wird von seinem Wunsch nach Rache getrieben, während er gleichzeitig versucht, seine Vergangenheit und die Geheimnisse um seine Familie aufzuklären.

Ein zentrales Element der Handlung ist die Beziehung zwischen Yuichiro und Mikaela Hyakuya, einem ehemaligen Waisenhausfreund, der während des Fluchtversuchs von Vampiren gefangen genommen und in einen Vampir verwandelt wurde. Mikaela, der sich selbst hasst, versucht, Yuichiro vor den Gefahren der Welt zu schützen, während Yuichiro darauf besteht, Mikaela zu retten und ihn zurück in die Menschlichkeit zu führen. Die komplexe Dynamik zwischen den beiden treibt viele der emotionalen Konflikte der Serie voran.

Die Handlung entwickelt sich durch eine Mischung aus Action, politischen Intrigen und moralischen Dilemmata. Die Vampire werden nicht nur als reine Antagonisten dargestellt, sondern haben ihre eigenen Hierarchien, Motivationen und interne Konflikte. Die Serie erforscht Themen wie Loyalität, Identität und die Grauzonen zwischen Gut und Böse. Die Welt von "Owari no Seraph" ist geprägt von einer düsteren Atmosphäre, in der die Überlebenden der Menschheit um ihre Freiheit und ihr Überleben kämpfen, während sie gleichzeitig mit den Konsequenzen ihrer eigenen Handlungen konfrontiert werden.