"Rosario + Vampire" ist eine Anime-Serie, die auf dem gleichnamigen Manga von Akihisa Ikeda basiert. Die Handlung spielt in einer Welt, in der Monster und übernatürliche Wesen existieren, jedoch verborgen vor der menschlichen Gesellschaft. Die Serie beginnt damit, dass der menschliche Schüler Tsukune Aono versehentlich an der Yokai-Akademie eingeschrieben wird, einer Schule für Monster. Da Menschen an dieser Schule verboten sind, muss Tsukune seine wahre Identität geheim halten, um nicht entdeckt zu werden.

Tsukune trifft auf Moka Akashiya, eine attraktive Vampirin, die sich schnell zu seiner engsten Vertrauten entwickelt. Moka hat zwei Persönlichkeiten: eine sanfte und freundliche Seite, die durch ein magisches Kreuz am Hals kontrolliert wird, und eine mächtige, dominante Vampirpersönlichkeit, die zum Vorschein kommt, wenn das Kreuz entfernt wird. Tsukune und Moka schließen Freundschaft, und gemeinsam erleben sie zahlreiche Abenteuer an der Yokai-Akademie.

Im Laufe der Serie treffen Tsukune und Moka auf weitere Schülerinnen, die sich ebenfalls in Tsukune verlieben und Teil seiner Gruppe werden. Dazu gehören Kurumu Kurono, eine Succubus, die Tsukune als ihren zukünftigen Ehemann auserkoren hat, Yukari Sendo, eine junge Hexe, die sich oft kindisch verhält, und Mizore Shirayuki, ein Yuki-Onna, die zunächst distanziert, aber später sehr anhänglich wird. Jede dieser Charaktere hat ihre eigenen Fähigkeiten und Hintergründe, die in die Handlung eingewoben sind.

Die Serie kombiniert Elemente des Übernatürlichen, der Romantik und der Komödie, wobei die Beziehungen zwischen den Charakteren und ihre alltäglichen Herausforderungen an der Yokai-Akademie im Mittelpunkt stehen. Tsukune muss sich nicht nur mit den typischen Problemen eines Schülers auseinandersetzen, sondern auch mit den Gefahren, die von anderen Monstern und den Geheimnissen der Schule ausgehen. Dabei wird immer wieder die Frage aufgeworfen, wie lange Tsukune seine menschliche Identität verbergen kann und welche Konsequenzen es hätte, wenn sie entdeckt würde.

Die Handlung entwickelt sich durch verschiedene Episoden, die sowohl humorvolle als auch dramatische Momente enthalten. Die Serie legt einen Schwerpunkt auf die Beziehungen zwischen den Charakteren, insbesondere auf die sich entwickelnde Romanze zwischen Tsukune und Moka, während gleichzeitig Action- und Kampfszenen eingebaut werden, die die übernatürlichen Fähigkeiten der Charaktere zur Geltung bringen.