"Chrome Shelled Regios" spielt in einer postapokalyptischen Welt, in der die Menschheit in mobilen Städten, sogenannten Regios, lebt. Diese Städte sind ständig in Bewegung, um den mysteriösen und gefährlichen Kreaturen, den Contaminoids, zu entgehen. Die Handlung konzentriert sich auf Layfon Alseif, einen ehemaligen Elitekämpfer aus der Stadt Glendan, der nach Zuellni, einer Akademiestadt, flieht, um seinem gewalttätigen Vergangenheit zu entkommen. In Zuellni schreibt er sich als Student ein und versucht, ein normales Leben zu führen.

Layfon wird jedoch bald in die militärische Abteilung der Akademie rekrutiert, wo er seine außergewöhnlichen Fähigkeiten im Umgang mit Kei, einer Energieform, die in dieser Welt zur Verteidigung und zum Kampf genutzt wird, unter Beweis stellen muss. Trotz seines Wunsches nach einem ruhigen Leben wird er immer wieder in Konflikte verwickelt, insbesondere durch die Anwesenheit von Nina Antalk, der Kapitänin der militärischen Abteilung, die von Layfons Fähigkeiten fasziniert ist und ihn dazu drängt, sein volles Potenzial auszuschöpfen.

Die Serie erkundet Layfons Vergangenheit, seine Beziehungen zu anderen Charakteren und die Geheimnisse der Welt, in der er lebt. Dazu gehören die mysteriösen Dites, antike Waffen, die eine zentrale Rolle in der Handlung spielen, sowie die wahre Natur der Contaminoids und die Geschichte der Regios. Neben Layfon und Nina spielen auch Charaktere wie Leerin Marfes, eine enge Freundin aus Layfons Vergangenheit, und Felli Loss, eine begabte Kei-Technikerin, wichtige Rollen in der Entwicklung der Handlung.

Die Handlung verbindet Action, Drama und Science-Fiction-Elemente, während sie die moralischen Dilemmata und die psychologischen Herausforderungen der Charaktere in einer von ständiger Bedrohung geprägten Welt untersucht. Die Serie bleibt dabei eng an den Konflikten und Beziehungen der Hauptfiguren, während sie gleichzeitig die größeren Geheimnisse der postapokalyptischen Welt langsam enthüllt.