"Polyphonica" spielt in einer Welt, in der Musik eine magische Kraft besitzt und als "Dantism" bezeichnet wird. Diese Kraft wird von sogenannten "Spirits" genutzt, die durch Musik beschworen und kontrolliert werden können. Die Handlung dreht sich um Phoron Tatara, einen jungen Dantist, der an der Tsestopal-Musikakademie studiert. Phoron ist ein begabter Musiker, der von seinem verstorbenen Mentor, dem legendären Dantist Barchea, ausgebildet wurde. Phoron besitzt eine einzigartige Fähigkeit: Er kann die mächtige Spirit Corticarte Apa Lagranges beschwören, die auch als "Corti" bekannt ist. Corti ist eine der stärksten Spirits und nimmt die Gestalt eines jungen Mädchens an.

Die Serie folgt Phoron und Corti bei ihren Abenteuern, bei denen sie verschiedene Aufträge erledigen, die oft mit der Lösung von Problemen im Zusammenhang mit Spirits zu tun haben. Dabei treffen sie auf andere Dantisten und Spirits, die ihre eigenen Geschichten und Motivationen haben. Ein zentrales Thema ist die Beziehung zwischen Phoron und Corti, die sich im Laufe der Serie entwickelt und komplexer wird. Corti ist nicht nur eine mächtige Spirit, sondern auch eine enge Vertraute und Beschützerin von Phoron, obwohl ihre wahre Natur und Vergangenheit oft Rätsel aufgeben.

Die Handlung wird durch episodische Geschichten vorangetrieben, die oft mysteriöse oder gefährliche Situationen beinhalten, die Phoron und Corti gemeinsam bewältigen müssen. Dabei werden Themen wie Vertrauen, Verantwortung und die Macht der Musik erkundet. Die Serie verbindet Elemente von Fantasy, Drama und Musik, wobei die musikalischen Aspekte eine zentrale Rolle spielen, sowohl in der Handlung als auch in der Atmosphäre der Serie.

Neben Phoron und Corti gibt es weitere wichtige Charaktere wie die ehrgeizige und talentierte Dantistin Eufinley Tsuge, die oft mit Phoron konkurriert, sowie den rätselhaften und mächtigen Spirit Zypress, der eine eigene Agenda zu verfolgen scheint. Die Interaktionen zwischen diesen Charakteren tragen zur Entwicklung der Handlung bei und beleuchten die komplexen Beziehungen zwischen Menschen und Spirits in dieser Welt.

Insgesamt bietet "Polyphonica" eine Mischung aus mystischen Abenteuern, emotionalen Momenten und einer einzigartigen Verbindung von Musik und Magie, die die Serie von anderen Fantasy-Anime unterscheidet.