"Vandread 2nd Stage" setzt die Handlung der ersten Staffel fort und vertieft die Konflikte und Beziehungen zwischen den Charakteren. Die Geschichte spielt in einer Zukunft, in der Männer und Frauen auf getrennten Planeten leben und sich gegenseitig misstrauen. Die Besatzung der Nirvana, ein Raumschiff, das aus der Verschmelzung eines männlichen und eines weiblichen Schiffes entstanden ist, setzt ihre Reise fort. An Bord befinden sich Hibiki Tokai, ein junger Arbeiter von Tarak, und Dita Liebely, eine Pilotin von Mejere, sowie weitere Mitglieder beider Geschlechter, die lernen müssen, zusammenzuarbeiten.

Die Nirvana wird von einer mysteriösen Bedrohung verfolgt, den "Harvester", einer außerirdischen Rasse, die Planeten zerstört und Ressourcen raubt. Die Besatzung muss sich nicht nur gegen diese Feinde verteidigen, sondern auch interne Konflikte bewältigen, die aus den kulturellen Unterschieden zwischen Tarak und Mejere resultieren. Hibiki entwickelt eine enge Beziehung zu Dita und der rätselhaften Kommandantin Meia Gisborn, während er gleichzeitig seine eigene Rolle an Bord und seine wachsenden Kräfte verstehen muss.

Im Verlauf der Serie wird enthüllt, dass die Harvester eine Verbindung zur Vergangenheit der Menschheit haben und dass die Nirvana eine Schlüsselrolle im Kampf gegen sie spielt. Die Charaktere müssen sich mit ihrer eigenen Identität, ihren Ängsten und ihren Beziehungen auseinandersetzen, während sie gleichzeitig versuchen, das Geheimnis der Harvester zu lüften und die Menschheit zu retten. Die Handlung kombiniert Action, Science-Fiction und emotionale Momente, während sie die Themen Zusammenarbeit, Vertrauen und die Überwindung von Vorurteilen erforscht.