Nozomu Itoshiki ist der zentrale Protagonist des Anime Zoku Sayonara Zetsubou-sensei, in dem er weiterhin seine Rolle als Highschool-Lehrer und jüngster Sohn der einflussreichen Familie Itoshiki spielt. Er ist ein schlanker, blasser Mann Anfang zwanzig, der außerhalb seiner Heimatstadt typischerweise einen Hakama und Kimono trägt, während er zu Hause westliche Freizeitkleidung bevorzugt. Ein prägendes Merkmal ist sein Name: Wenn die Kanji-Zeichen horizontal geschrieben werden, bilden sie das Wort „zetsubou“, was Verzweiflung bedeutet – eine treffende Widerspiegelung seiner Persönlichkeit.

Seine Persönlichkeit ist geprägt von extremer Negativität, Paranoia und Pessimismus. Er erklärt bei den kleinsten Missgeschicken gewohnheitsmäßig „Ich bin verzweifelt!“ und unternimmt häufige Selbstmordversuche, die jedoch selten mit ernsthafter Absicht durchgeführt werden. Diese Einstellung begann sich zu entwickeln, als er in seinem ersten Highschool-Jahr versehentlich einem „Negativ“-Club beitrat. Die Figur ist lose an den Protagonisten von Osamu Dazais Roman „No Longer Human“ angelehnt, der sowohl sein als auch das Lieblingsbuch des Autors ist. Trotz seiner düsteren Weltanschauung besitzt Nozomu einen trockenen, sarkastischen Humor und ist hochintellektuell, wobei er Gespräche oft in philosophische und satirische Gefilde lenkt. Er kümmert sich aufrichtig um das Wohlergehen seiner Schüler, obwohl sein Pessimismus häufig seinen Unterricht und seine persönlichen Beziehungen untergräbt.

In der Geschichte von Zoku Sayonara Zetsubou-sensei dient Nozomu als Anker für die komödiantischen und satirischen Sketche der Serie. Viele seiner Schüler, insbesondere die Mädchen, entwickeln romantische Gefühle für ihn, die jedoch meist auf Missverständnissen seiner Worte beruhen. Sein bemerkenswertester Gegenpart ist Kafuka Fuura, eine unerschütterlich optimistische Schülerin, deren Perspektive direkt seiner eigenen widerspricht. Weitere wichtige Beziehungen umfassen Chiri Kitsu, eine perfektionistische Klassensprecherin, die darauf besteht, ihn zu heiraten, sowie verschiedene Schüler mit extremen Eigenschaften, die seine Verzweiflung nähren. Im Laufe der Serie bleibt Nozomus Negativität konstant, aber er zeigt gelegentlich eine verletzlichere und fürsorglichere Seite, besonders wenn er versucht, seine Schüler trotz seiner eigenen Hilflosigkeit zu führen.

Aufgrund seiner zahlreichen Begegnungen mit dem Tod existiert Nozomu an der Grenze zwischen Leben und Jenseits, was ihm die ungewöhnliche Fähigkeit verleiht, die Geister der Verstorbenen wahrzunehmen und mit ihnen zu interagieren. Diese Fähigkeit wird sparsam eingesetzt und verleiht seinem ohnehin übertriebenen Charakter eine surreale Ebene. Insgesamt ist Nozomu Itoshiki ein zutiefst pessimistischer, aber intellektuell scharfer Lehrer, dessen extreme Einstellung die unerbittliche Satire der Serie auf die moderne japanische Gesellschaft und die menschliche Natur antreibt.