Tsunade entstammt den Senju- und Uzumaki-Clans, Enkelin des Ersten Hokage von Konohagakure, Hashirama Senju, und Mito Uzumaki. Diese Abstammung brachte ihr den Titel "Prinzessin" ein und verlieh ihr außergewöhnliche Lebenskraft, immense Chakra-Reserven und starke physische Energie. Mit sechs Jahren absolvierte sie die Akademie von Konoha und trat einem Team bei, zu dem auch Orochimaru und Jiraiya unter ihrem Mentor, dem Dritten Hokage Hiruzen Sarutobi, gehörten. Ihr Überleben in einer Schlacht gegen Hanzō von Amegakure während des Zweiten Shinobi-Weltkriegs brachte ihnen den Titel "Konohas Legendäre Sannin" ein. Tsunades fortgeschrittene medizinische Expertise und Gegengifte gegen Chiyo von Sunagakure erwiesen sich als entscheidend für Konohas Sieg. Die grausamen Todesschicksale ihres jüngeren Bruders Nawaki und ihres Geliebten Dan Katō, die beide Hokage werden wollten, hinterließen tiefe Narben bei ihr. Sie begann, die Rolle des Hokage als "Narrenjob" zu betrachten. Ihr Versagen, Dan nach massivem Blutverlust zu retten, löste eine schwere Hämophobie aus. Sie verließ Konoha, zog sich aus Kampf und medizinischen Pflichten zurück und reiste mit Dans Nichte Shizune als ihrer Schülerin. Tsunade vermied direkte Heilung, verließ sich auf Shizune, und entwickelte notorische Glücksspielgewohnheiten, die sie von Hashirama geerbt hatte. Ständige Verluste brachten ihr den Beinamen "Die Legendäre Verliererin" ein. Ihre Rückkehr nach Konoha wurde durch die Begegnung mit Naruto Uzumaki ausgelöst, dessen unbeugsamer Wille, Hokage zu werden, sie an Nawaki und Dan erinnerte. Narutos schnelle Meisterschaft des Rasengan und seine Verteidigung von ihr während einer Konfrontation mit Orochimaru und Kabuto Yakushi halfen ihr, ihre Hämophobie zu überwinden. Nach Hiruzens Tod nahm sie die Position der Fünften Hokage an und schenkte Naruto Hashiramas Halskette, ein Symbol ihres Glaubens an seine zukünftige Führung. Als Hokage priorisierte Tsunade die Stärkung von Konohas Verteidigung und medizinischer Infrastruktur. Sie führte verpflichtende medizinische Ninja-Ausbildungen für alle Teams ein und verbesserte Überlebensprotokolle für Feldmediziner. Während Pains Angriff nutzte sie das Siegel der Hundert Kraft, um Chakra durch ihre Beschwörung Katsuyu zu leiten und gleichzeitig das gesamte Dorf zu heilen. Diese Tat erschöpfte ihr Chakra. Später kämpfte sie im Vierten Shinobi-Weltkrieg und konfrontierte Madara Uchiha an der Seite der anderen Kage. Trotz lebensbedrohlicher Verletzungen, darunter eine Zertrennung, überlebte sie und koordinierte die Heilung der Alliierten. Tsunade verfügt über außergewöhnliche medizinische Ninjutsu- und Kampffähigkeiten. Ihre präzise Chakra-Kontrolle ermöglicht immense Kraftverstärkung, die selbst Susanoo-Verteidigungen zerschmettern oder mit einzelnen Schlägen Spalten erzeugen kann. Sie entwickelte das Siegel der Hundert Kraft, das Chakra für verstärkte Regeneration oder Kraft speichert, sowie die Wiedergeburt, die Verletzungen durch beschleunigte Zellteilung auf Kosten ihrer Lebensspanne heilt. Sie beherrscht Techniken wie die Körperpfad-Verwirrung, um das Nervensystem von Gegnern zu stören. Ihre Schneckenbeschwörung Katsuyu ermöglichte großflächige Heilung und Schlachtfeldkommunikation. Sie mentorierte Sakura Haruno, lehrte sie medizinisches Ninjutsu und chakraverstärkten Kampf, und machte sie zu ihrer einzigen Nachfolgerin. Ihre Beziehung zu Jiraiya war von gegenseitigem Respekt und einseitiger romantischer Zuneigung seinerseits geprägt, während sie Dans Gedächtnis treu blieb. Sie trauerte privat um Jiraiya nach seinem Tod. Nach dem Krieg trat sie zurück und unterstützte Kakashi Hatakes Ernennung zum Sechsten Hokage. Später äußerte sie Skepsis gegenüber Orochimarus Sohn Mitsuki, beriet aber weiterhin Konohas Führung.