Freddie Prinze Jr. hat eine bedeutende Karriere als Synchronsprecher aufgebaut, die sich von seinem früheren Ruhm in Realfilm-Teeniefilmen der späten 1990er und frühen 2000er Jahre unterscheidet. Sein Einstieg in dieses Feld ist besonders durch seine Arbeit an Projekten geprägt, die westliche Videospielnarrative mit japanischer Animationsproduktion verbinden, was zu einem Werk geführt hat, das Hauptrollen in Videospielen und Animationsserien umfasst.

Eine zentrale Rolle in Prinzes Synchronsprecherkarriere ist seine Darstellung von Lieutenant James Vega. Er sprach den Charakter erstmals im Videospiel Mass Effect 3 von 2012. Diese Rolle übernahm er erneut für den Animationsfilm Mass Effect: Paragon Lost, der als Prequel zu den Ereignissen des Spiels dient. Dieser Film ist ein Schlüsselbeispiel für seine Arbeit in einem Anime-Kontext, da er eine Zusammenarbeit zwischen dem Spielentwickler BioWare, dem amerikanischen Vertrieb Funimation und dem renommierten japanischen Animationsstudio Production I.G. war. Die Synchronsprecherbesetzung des Films, angeführt von Prinze, umfasste auch zahlreiche Schauspieler, die für ihre Arbeit an englischen Synchronisationen von Anime bekannt sind, wie Monica Rial, Vic Mignogna, Todd Haberkorn, Laura Bailey und Travis Willingham, unter anderen. Seine Leistung als James Vega brachte ihm einen Behind the Voice Actors Award ein.

Nach seiner Arbeit an Mass Effect setzte Prinze seine Zusammenarbeit mit dem Spielentwickler BioWare fort, indem er 2014 den Charakter Iron Bull im Fantasy-Rollenspiel Dragon Age: Inquisition sprach. Sein Erfolg in Videospielen führte zu einer prominenten Rolle in der Fernsehanimation, wo er als Jedi-Ritter Kanan Jarrus in der Disney XD-Serie Star Wars Rebels besetzt wurde, eine Rolle, die er während der gesamten Laufzeit der Serie von 2014 bis 2018 spielte. Er kehrte später für einen Cameo-Auftritt im Film Star Wars: Der Aufstieg Skywalkers und in der Animationsserie Star Wars: The Bad Batch zu dem Charakter zurück.

Zusätzlich zu diesen Meilensteinrollen hat Prinze seine Stimme anderen Animationsprojekten zur Verfügung gestellt. Im Jahr 2022 trat er der Synchronsprecherbesetzung des animierten Weihnachtsfilms Glisten and the Merry Mission bei und spielte die Rolle von Crumble Starsnaps, dem Werkstattleiter des Weihnachtsmanns. Seine Arbeit als Synchronsprecher stellt einen bedeutenden und beständigen Teil seiner Karriere dar, der sich auf charaktergetriebene Rollen in etablierten Science-Fiction- und Fantasy-Franchises konzentriert.