David McCallum, der über Jahrzehnte hinweg vor allem für seine Arbeit in Realfilm- und -fernsehproduktionen bekannt war, baute parallel auch eine umfangreiche Karriere als Synchronsprecher in Animationsserien und -filmen auf, insbesondere innerhalb des DC Universe-Animationsfranchise. Seine Synchronkarriere, die er neben seinen Auftritten vor der Kamera entwickelte, umfasste Rollen in großen Animationsprojekten während der 2000er und 2010er Jahre.

In der Animation ist McCallum vor allem für seine Stimme als Alfred Pennyworth, dem treuen Butler von Bruce Wayne, in Erinnerung geblieben. Diese Rolle übernahm er erstmals im anime-beeinflussten Direct-to-Video-Film Batman: Gotham Knight aus dem Jahr 2008, einer Anthologie, die zwischen den Realfilmen Batman Begins und The Dark Knight angesiedelt ist. Er sprach den Charakter Alfred erneut in zwei späteren DC Universe Animated Original Movies, Son of Batman im Jahr 2014 und Batman vs. Robin im Jahr 2015.

Über die Figur Alfred hinaus sprach McCallum weitere bedeutende Persönlichkeiten in DC-Animationsproduktionen. Im Jahr 2008 trat er in der Fernsehserie Batman: The Brave and the Bold auf und lieh dem legendären Zauberer Merlin in der Folge Day of the Dark Knight seine Stimme. Im darauffolgenden Jahr, 2009, sprach er den Götterkönig Zeus im Animationsfilm Wonder Woman.

Außerhalb des DC-Comics-Universums umfasste McCallums Synchronarbeit eine wiederkehrende Rolle im Ben-10-Franchise. Er sprach den Charakter Professor Paradox, einen zeitversetzten Wissenschaftler, und war in der Serie Ben 10: Alien Force sowie dem dazugehörigen Videospiel Cartoon Network Universe: FusionFall zu hören. Zudem lieh er C.A.R.T.E.R., dem intelligenten Familienauto, in der Disney-Animationsserie The Replacements seine Stimme. Seine Arbeit in Videospielen erstreckte sich auch auf das Fantasy-Rollenspiel-Genre, wo er Charaktere in Diablo III: Reaper of Souls sprach.