"Minute! Kaiju no. 8" spielt in einer Welt, in der riesige Monster, bekannt als Kaiju, regelmäßig Japan bedrohen. Die Handlung dreht sich um Kafka Hibino, einen Mann in seinen Dreißigern, der als Mitglied eines Aufräumteams für Kaiju-Leichen arbeitet. Kafka träumt davon, der Japanischen Verteidigungskraft beizutreten, um gegen die Kaiju zu kämpfen, scheitert jedoch immer wieder an den Aufnahmeprüfungen. Sein Leben ändert sich dramatisch, als er durch einen unglücklichen Vorfall selbst in ein Kaiju verwandelt wird, das später als "Kaiju Nr. 8" bezeichnet wird. Trotz seiner neuen Form behält Kafka sein menschliches Bewusstsein und beschließt, seine Fähigkeiten zu nutzen, um weiterhin gegen die Kaiju zu kämpfen.

Kafka schließt sich erneut den Aufnahmeprüfungen der Verteidigungskraft an, diesmal mit der Unterstützung seines jüngeren Freundes Reno Ichikawa, der ebenfalls davon träumt, ein Kaiju-Bekämpfer zu werden. Während der Prüfungen trifft Kafka auf eine Reihe von Kandidaten, darunter die talentierte und entschlossene Kikoru Shinomiya, die Tochter eines hochrangigen Offiziers. Kafka muss seine neue Identität als Kaiju geheim halten, während er gleichzeitig seine Fähigkeiten unter Beweis stellt, um in die Verteidigungskraft aufgenommen zu werden.

Die Serie erkundet die Herausforderungen, die Kafka als Mensch und Kaiju gegenübersteht, sowie die moralischen und ethischen Dilemmata, die mit seiner Transformation einhergehen. Die Handlung wird durch intensive Kampfszenen, strategische Schlachten gegen immer stärkere Kaiju und die Entwicklung der Beziehungen zwischen den Charakteren vorangetrieben. Kafka strebt danach, seine Menschlichkeit zu bewahren und gleichzeitig seine neuen Kräfte zum Schutz der Welt einzusetzen, während er sich den Vorurteilen und Ängsten der Gesellschaft stellen muss, die Kaiju als reine Bedrohung wahrnimmt.