Die Devil May Cry Original Net Animation spielt in einer düsteren, von Dämonen verseuchten Welt, in der übernatürliche Bedrohungen knapp außerhalb der menschlichen Wahrnehmung lauern. Im Mittelpunkt steht Dante, ein halb menschlicher, halb dämonischer Hybrid, der ein kleines Unternehmen namens Devil May Cry betreibt. Offiziell eine Agentur für Gelegenheitsjobs, dient das Geschäft als Tarnung für Dantes wahre Profession als Dämonenjäger, der bösartige Kreaturen gegen Bezahlung auslöscht.

Dante verfügt über gewaltige Kräfte, die er von seinem Vater Sparda geerbt hat, einem legendären Dämon, der einst seine eigene Art verriet, um die Menschheit zu schützen. Sein Arsenal umfasst das riesige Schwert Rebellion und ein Paar maßgefertigter Pistolen namens Ebony und Ivory. Trotz seines dämonischen Erbes pflegt Dante seine menschliche Seite und bewahrt eine arrogante, sorglose und schurkische Persönlichkeit. Er lebt in einer rauen, urbanen Umgebung, wo er verschiedene Aufträge annimmt, die ihn in Konflikt mit gefährlichen dämonischen Mächten bringen.

Die übergreifende Erzählung dreht sich um Dantes komplizierte Familiengeschichte, insbesondere um sein Verhältnis zu seinem entfremdeten Zwillingsbruder Vergil. Im Gegensatz zu Dante lehnt Vergil seine menschliche Hälfte ab und strebt unerbittlich nach größerer dämonischer Macht, da er glaubt, dies sei das wahre Vermächtnis ihres Vaters. Diese grundlegende philosophische Kluft bringt die Brüder auf Kollisionskurs. Ein zentraler Konflikt entsteht, als ein Krieg zwischen den Welten entbrennt, der Dante zwingt, gegen die eine Kraft zu kämpfen, die seine eigenen Fähigkeiten perfekt widerspiegelt. Mit Vergils Wiederauftauchen muss Dante alte Familienwunden und das Trauma des Verlusts seiner Mutter Eva konfrontieren, die von Dämonen getötet wurde, als die Brüder Kinder waren.

Andere bemerkenswerte Dämonenjäger gesellen sich zur Geschichte. Lady, deren richtiger Name Mary ist, ist eine Menschliche, die zunächst Dämonen jagt, um Rache an ihrem eigenen Vater zu nehmen. Sie kreuzt Dantes Weg, und trotz eines holprigen Starts werden sie Partner. Sie ist eine versierte Schusswaffenexpertin und wird zu einer bedeutenden Figur in Dantes Leben, sogar zur Hauptanteilseignerin seines Unternehmens. Eine weitere Schlüsselfigur ist Trish, ein Dämon, der eine verblüffende Ähnlichkeit mit Dantes verstorbener Mutter aufweist. Ihre Loyalitäten sind ambivalent, was Spannungen erzeugt und Dante zwingt, eine komplexe Beziehung zu jemandem zu navigieren, der wie der verlorene Elternteil aussieht.

Die Kulisse verwischt oft die Grenze zwischen der menschlichen Welt und dem Dämonenreich, bekannt als Makai oder die Unterwelt. Die Serie folgt einem größtenteils episodischen Format, wobei jede Episode typischerweise einen neuen Auftrag oder eine neue übernatürliche Bedrohung präsentiert. Dennoch schreitet eine durchgehende Handlung über Dantes Vergangenheit und seine Rivalität mit Vergil fort. Dante muss sich auch mächtigen Dämonenfürsten stellen, wie etwa Mundus, dem Dunklen Lord von Makai, der die menschliche Welt zu überfallen sucht. Die Erzählung erkundet Themen wie Familienerbe, die Wahl zwischen Menschlichkeit und Macht sowie die Frage, ob ein Teufel wirklich Tränen über den Verlust eines geliebten Menschen vergießen kann.