Ein gewalttätiger Raubüberfall in einem Museum der Vatikanstadt zieht den Dämonenjäger Dante in eine finstere Verschwörung, um einen Riss zwischen der Menschenwelt und der Hölle zu schmieden. Dante, ein lässiger Cambion, der die dämonische Macht seines Vaters Sparda geerbt hat, betreibt ein Dämonenjagd-Geschäft, während er der Regierungsorganisation Dark Realm Command (DARKCOM) immer einen Schritt voraus ist, die von Vizepräsident William Baines geleitet wird und Dante als Bedrohung ansieht. Der Drahtzieher des Raubüberfalls ist das Weiße Kaninchen, ein dämonenbesessener Terrorist, der das legendäre Schwert Force Edge stiehlt, das einst Sparda gehörte, und seine Absicht verkündet, die Barriere zwischen den Welten zu zerstören und die Apokalypse herbeizuführen. Während das Weiße Kaninchen und seine dämonischen Diener, darunter die Pflanzenschlange Echidna und das gestaltwandelnde Plasma, Chaos anrichten, wird DARKCOM-Leutnant Mary Ann Arkham – von Dante Lady genannt – beauftragt, ihn zu jagen. Dante und Lady kreuzen sich wiederholt, ihr gegenseitiges Misstrauen entwickelt sich allmählich zu einem widerwilligen Bündnis gegen die größere dämonische Bedrohung. In der Zwischenzeit taucht Dantes Zwillingsbruder Vergil als Rivale auf, dessen Stärke der seinen gleicht; Vergil hegt eigene Ambitionen bezüglich der Macht der Dämonenwelt. Die erste Staffel gipfelt in dem Versuch des Weißen Kaninchens, ein dauerhaftes Tor zur Hölle zu öffnen, was Dante zwingt, sich seiner Vergangenheit und dem Erbe seines Vaters zu stellen. Eine zweite Staffel erweitert den Konflikt mit der Einführung des Zauberers Arius von Erenburg, CEO der Uroboros Corporation und Gründer von DARKCOM, der den gefangenen ehemaligen König der Hölle, Argosax das Chaos, befreien will. Vergils Rolle vertieft sich, als er als der gepanzerte Dämon Nelo Angelo bekannt wird, und der Kampf zwischen den Zwillingsbrüdern intensiviert sich. Die Serie spielt in einer modernen urbanen Welt, in der Dämonen im Schatten lauern und die Institutionen der Menschheit schlecht gerüstet sind, um die übernatürliche Bedrohung zu bewältigen. Zu den wichtigsten Verbündeten gehören der Informationsmakler Enzo Ferino, der Dante mit Aufträgen versorgt, und die Waffeningenieurin Nell Goldstein. Bemerkenswerte Handlungsbögen umfassen Dantes und Vergils angespannte Bruderschaft, Ladys persönliche Tragödie mit ihrem Vater John Arkham (der zum Dämon Jester wird) und die eskalierende dämonische Invasion, die Menschen und Dämonenjäger gleichermaßen zwingt, Partei zu ergreifen. Die Geschichte balanciert actiongeladene Szenen mit Dantes charakteristischem lockeren Mundwerk und einem wachsenden Verantwortungsgefühl für den Schutz der Menschenwelt aus.