Saitama ist ein arbeitsloser Held, der so hart trainiert hat, dass er all seine Haare verloren und überwältigende Kraft erlangt hat, die es ihm ermöglicht, jeden Gegner mit einem einzigen Schlag zu besiegen. Diese Stärke ist jedoch zu einer Quelle von Langeweile und existenzieller Frustration geworden, da der Nervenkitzel des Kampfes völlig verschwunden ist. Die Geschichte spielt auf einem Kontinent, dessen Städte ständig von mysteriösen Wesen und Monstern verwüstet werden, was die Nachhaltigkeit der Zivilisation in Frage stellt.

In der verlassenen und von Monstern verseuchten Z-City trifft Saitama auf Genos, einen jungen Cyborg, der Rache an einem abtrünnigen Cyborg sucht, der seine Familie getötet hat. Nachdem Genos beobachtet hat, wie Saitama mühelos ein mächtiges Moskito-Monster zerstört, wird er sein selbsternannter Schüler, in der Hoffnung, das Geheimnis seiner Stärke zu erlernen. Das Geheimnis, wie Saitama erklärt, ist ein ziemlich routinemäßiges, aber intensives Trainingsprogramm aus 100 Liegestützen, 100 Sit-ups, 100 Kniebeugen und einem 10-Kilometer-Lauf jeden Tag.

Auf der Suche nach Anerkennung treten Saitama und Genos der Hero Association bei, einer bürokratischen Organisation, die von einem reichen Geschäftsmann gegründet wurde, dessen Enkel von einem Helden gerettet wurde. Während Genos die schriftliche Prüfung mit Bravour besteht und immense Kraft demonstriert, um einen Platz in der Elite-S-Klasse zu verdienen, schneidet Saitama im schriftlichen Teil trotz des Brechens aller physischen Rekorde schlecht ab und landet in der niedrigsten C-Klasse. Dieses Rangsystem und die fragwürdigen Urteile der Vereinigung werden zu einem wiederkehrenden Thema, da Saitamas Kraft oft angezweifelt und seine Leistungen manchmal anderen zugeschrieben oder völlig übersehen werden.

Der erste große Handlungsbogen führt das Haus der Evolution ein, eine Forschungsgruppe, die mächtige Monster erschafft. Saitama und Genos dringen in ihr Versteck ein, wo Saitama mühelos die ultimative Schöpfung der Gruppe, Asura Kabuto, besiegt. Später bedroht ein riesiger Meteor die Zerstörung von Z-City. Trotz der Bemühungen von S-Klasse-Helden wie Genos und Metal Knight ist Saitama gezwungen, ihn zu zerstören, obwohl die entstehenden Fragmente der Stadt immer noch erheblichen Schaden zufügen, wofür er zu Unrecht verantwortlich gemacht wird. Während des Deep Sea King-Bogens greift ein Monster während eines Regenschauers eine Stadt an und besiegt zahlreiche Helden, darunter Genos. Saitama trifft ein und tötet die Kreatur mit einem Schlag, aber um das öffentliche Vertrauen in die anderen Helden, die tapfer gekämpft haben, wiederherzustellen, lässt er ihnen die Anerkennung zukommen.

Die erste Staffel gipfelt in der Ankunft von Lord Boros und seinen Dark Matter Thieves, einer Gruppe außerirdischer Eroberer, die City A zerstören. Boros, der das Universum auf der Suche nach einem würdigen Gegner durchquert hat, konfrontiert Saitama an Bord seines riesigen Raumschiffs. Ihr Kampf ist der längste in der Serie, wobei Boros mehrere Treffer überlebt und einen verheerenden Energieangriff entfesselt, der die Planetenoberfläche abtragen kann. Saitama beendet den Kampf schließlich mit einem Serious Punch, dessen Schockwelle Boros tötet und sein Schiff zerstört.

Die zweite Staffel konzentriert sich auf einen neuen Antagonisten, Garou, den Heldenjäger. Ein ehemaliger Schüler des Kampfkunstmeisters Bang (S-Klasse-Held Silver Fang), verachtet Garou Helden und jagt sie unerbittlich, während er gleichzeitig den Kindheitstraum hegt, ein Monster zu werden, das der Welt Angst einjagt. Gleichzeitig beginnt die Monster Association, eine geheime Organisation mächtiger Monster, Schlüsselfiguren zu entführen, darunter den Jungen Tareo. Dies führt zu einem groß angelegten Konflikt zwischen der Hero Association und der Monster Association, wobei Garou in der Mitte gefangen ist und sowohl gegen Helden als auch Monster kämpft, während er sich der Vollendung seiner monströsen Verwandlung nähert.