Einmal gab es eine Explosion. Einsame Seelen der Toten begannen, sich in der physischen Welt zu manifestieren und sich an die Lebenden zu wenden. Doch die Verbindung, die sie suchen, löst eine massive Explosion aus, die alles in dieser Welt auslöscht, ein katastrophales Phänomen, das als Death Stranding bekannt ist. Als diese Ereignisse gleichzeitig auf der ganzen Welt auftraten, wurden Nationen und die Zivilisation selbst ausgelöscht, und die wenigen Überlebenden blieben isoliert, zurückgezogen und ohne Verbindungen zueinander. Während die Menschheit am Rande des Aussterbens steht, macht sich ein legendärer Porter auf den Weg, um sowohl Fracht als auch die Wünsche der Absender zu transportieren, in der Hoffnung, Menschen wieder zu verbinden und sie vielleicht noch zu retten.

Irgendwo in Nordamerika, während Sam Bridges den Kontinent durchquert, um zu retten, was von Amerika übrig ist, versuchen auch vier andere Personen, auf ihre eigene Weise mit ihrer Isolation umzugehen. Ein alter Mann sucht Erlösung durch Mittel, die außerhalb der Verbindung existieren, die Bridges und seine Organisation befürworten. Eine Kriegerin versucht, eine Welt des ständigen, endlosen Kampfes anzukurbeln. Ein Junge hegt einen tiefen Groll gegen Bridges. Ein Mädchen nimmt seine Einsamkeit an, anstatt dagegen zu kämpfen. Diese Charaktere, derzeit nur als die Irgendjemande bekannt, sehen ihre Schicksale und Hoffnungen am Abgrund des Endes der Menschheit und der Welt zusammenlaufen. Während eine weitere Geschichte des Death Stranding beginnt, steht eine neue Explosion bevor.

Diese ursprüngliche Erzählung zweigt vom etablierten Universum der Death-Stranding-Videospiele ab. Anstatt die Geschichte von Sam Porter Bridges neu zu erzählen, folgt die Serie diesen vier unterschiedlichen Individuen, deren Wege vor dem Hintergrund eines zerstörten Amerikas aufeinandertreffen. Der Junge mit dem Groll und die Kriegerin erscheinen in der Key-Art als zentrale Protagonisten dieser neuen Geschichte, und ihre schließliche Verbindung treibt einen Großteil der Handlung voran. Während Sam Bridges in der Synopsis erwähnt wird, der zur gleichen Zeit den Kontinent durchwandert, konzentriert sich die Serie darauf, wie gewöhnliche Menschen auf unterschiedliche, manchmal widersprüchliche Weise mit der Apokalypse umgehen. Die Produktion wird als geistig und ideell in den Fußstapfen des Originalspiels beschrieben und zeigt die Welt von Death Stranding mit einer mutigen, aber subtilen Note und erstklassiger handgezeichneter Animation.