Ein ländlicher Gynäkologe namens Gorou Amamiya hat jahrelang die Idol Ai Hoshino, das strahlende Zentrum der Popgruppe B-Komachi, unterstützt. Sein Leben nimmt eine unmögliche Wendung, als Ai heimlich in seiner Klinik auftaucht, schwanger mit Zwillingen. Nachdem er geschworen hat, ihr Geheimnis zu bewahren, wird Gorou in der Nacht ihrer Entbindung von einem mysteriösen Stalker ermordet. In seinem letzten Moment reinkarniert er als Aquamarine Hoshino, Ais neugeborener Sohn, und behält alle Erinnerungen an sein früheres Leben. Ohne sein Wissen ist seine Zwillingsschwester Ruby die Reinkarnation von Sarina Tendouji, einer unheilbar kranken ehemaligen Patientin Gorous, die Ai ebenfalls verehrte.

Die Zwillinge wachsen unter Ais Obhut auf und erleben, wie sie die brutalen Anforderungen der Unterhaltungsindustrie meistert, während sie ihre Mutterschaft verbirgt. Als die Kinder vier Jahre alt sind, findet derselbe Stalker, der Gorou getötet hat, Ai und ersticht sie tödlich. Als Ai in ihren Armen stirbt, setzt Aqua einen Hinweis zusammen, der darauf hindeutet, dass ihr unbekannter Vater den Mord orchestriert hat. Von Rachedurst verzehrt, schwört er, in die Unterhaltungswelt einzutreten, dort aufzusteigen und seinen Vater bezahlen zu lassen.

Die Geschichte springt dann in die Teenagerjahre der Zwillinge in Tokio. Aqua schreibt sich an einer Highschool für darstellende Künste ein und nutzt seine Reife und List aus seinem früheren Leben, um Arbeit als Schauspieler zu sichern. Sein Ziel ist es, in die oberen Ränge der Branche einzudringen, um an die Informationen zu gelangen, die er benötigt, um seinen Vater zu identifizieren und zu vernichten. Ruby schlägt einen anderen Weg ein und ist entschlossen, das Vermächtnis ihrer Mutter zu erfüllen, indem sie selbst ein Idol wird. Sie gründet eine neue Version von B-Komachi zusammen mit der scharfzüngigen ehemaligen Kinderdarstellerin Kana Arima und einem charismatischen älteren YouTuber, bekannt als Mem-cho.

Während Aqua und Ruby nach Ruhm streben, erkundet die Serie die oft harten Realitäten des Showgeschäfts, von den Drucken von Reality-Dating-Shows und den Komplexitäten von 2,5-dimensionalen Bühnenstücken bis zur Boshaftigkeit sozialer Medien und der manipulativen Macht von Talentagenturen. Aqua nutzt eine Beziehung mit der talentierten Schauspielerin Akane Kurokawa als Teil seiner Ermittlungen, während Ruby die schreckliche Wahrheit über die geheime Mission ihres Bruders entdeckt. Ihre getrennten Suche nach der Wahrheit und Gerechtigkeit für ihre Mutter führt zu einer klimatischen Konfrontation mit den Mächten, die ihre Familie zerstört haben, und gipfelt in einem Spielfilm mit dem Titel Oshi no Ko: The Final Act.