"Hi sCoool! Seha Girl" ist eine Anime-Serie, die in einer fiktiven Welt spielt, in der Charaktere aus klassischen Sega-Spielen zum Leben erwachen. Die Handlung dreht sich um drei Schülerinnen, die als personifizierte Versionen von Sega-Konsolen dargestellt werden: Sega Saturn, Dreamcast und Mega Drive. Diese drei Mädchen besuchen die "Seha Gakuen", eine Schule, die darauf abzielt, die Erinnerungen an die Sega-Spiele und -Konsolen zu bewahren, indem sie sogenannte "Game World"-Aufgaben erfüllen.

Die Hauptcharaktere sind Sega Saturn, eine fröhliche und optimistische Schülerin, die oft als Anführerin der Gruppe fungiert; Dreamcast, eine ruhige und intelligente Schülerin, die technisch versiert ist; und Mega Drive, eine energiegeladene und temperamentvolle Schülerin, die oft impulsiv handelt. Zusammen bilden sie das Team "Seha Girls" und werden von ihrem Lehrer, einem personifizierten Sega Mark III, angeleitet, um verschiedene Missionen in den "Game Worlds" zu absolvieren.

Die "Game Worlds" sind virtuelle Umgebungen, die auf bekannten Sega-Spielen basieren, wie zum Beispiel "Sonic the Hedgehog", "Virtua Fighter" und "Fantasy Zone". In jeder Episode betreten die Seha Girls eine dieser Welten, um spezifische Aufgaben zu erledigen, die oft darin bestehen, Probleme zu lösen oder Gegner zu besiegen, die die Integrität der Spielwelten bedrohen. Dabei nutzen sie ihre individuellen Fähigkeiten, die von ihren jeweiligen Konsolen inspiriert sind, und arbeiten zusammen, um die Herausforderungen zu meistern.

Die Serie kombiniert Elemente des Schullebens mit Action und Abenteuer, wobei die Charaktere nicht nur ihre Missionen bewältigen, sondern auch alltägliche Schulaktivitäten und zwischenmenschliche Beziehungen erleben. Der humorvolle und leichtherzige Ton der Serie wird durch die Interaktionen der Charaktere und die zahlreichen Anspielungen auf die Sega-Spielegeschichte geprägt. Die Handlung bleibt dabei episodenhaft, wobei jede Episode eine in sich abgeschlossene Geschichte erzählt, die jedoch in den größeren Kontext der Bewahrung der Sega-Spielewelt eingebettet ist.