"Trinity Blood" spielt in einer postapokalyptischen Welt, in der die Menschheit nach einem verheerenden Krieg zwischen Menschen und Vampiren, den sogenannten "Methuselah", ums Überleben kämpft. Die Handlung dreht sich um Abel Nightroad, einen Priester des Vatikans, der jedoch ein geheimnisvoller Agent der AX-Einheit ist, einer Spezialeinheit, die gegen Bedrohungen durch die Methuselah kämpft. Abel ist selbst ein Methuselah, jedoch ein besonderer, da er als "Crusnik" über übermenschliche Kräfte verfügt, die ihn zu einem der mächtigsten Wesen der Welt machen.

Die Geschichte beginnt mit der Rettung der jungen Nonne Esther Blanchett durch Abel, die in eine Verschwörung verwickelt ist, die den Frieden zwischen Menschen und Methuselah bedroht. Der Vatikan, der als letzte Bastion der Menschheit fungiert, steht im Konflikt mit dem Methuselah-Reich, das von der mysteriösen und mächtigen Königin der Rosen, Caterina Sforza, regiert wird. Abel und seine Kollegen, darunter der stoische Schwertkämpfer Tres Iqus und die impulsive AX-Agentin Kate Scott, arbeiten daran, die Pläne der Methuselah zu durchkreuzen und den Frieden zu bewahren.

Im Laufe der Serie wird die komplexe Beziehung zwischen Abel und seinem Bruder Cain, dem Anführer der Methuselah, enthüllt. Cain strebt danach, die Welt in einen ewigen Krieg zu stürzen, während Abel versucht, seine dunkle Vergangenheit zu überwinden und den Frieden zu schützen. Die Handlung erforscht Themen wie Schuld, Vergebung und die moralischen Grauzonen zwischen Gut und Böse, während die Charaktere mit ihren eigenen inneren Konflikten und Loyalitäten kämpfen.

Die Serie verbindet politische Intrigen, actionreiche Kämpfe und tiefgründige Charakterentwicklungen, wobei sie eine düstere, gotische Atmosphäre schafft. Die Welt von "Trinity Blood" ist reich an mythologischen und religiösen Anspielungen, die die Handlung zusätzlich vertiefen. Die Beziehungen zwischen den Charakteren, insbesondere zwischen Abel und Esther, spielen eine zentrale Rolle, während die Serie gleichzeitig die größeren Konflikte zwischen den verschiedenen Fraktionen und ihren Ideologien untersucht.