"Trinity Blood" spielt in einer postapokalyptischen Zukunft, in der die Menschheit nach einem verheerenden Krieg zwischen Menschen und Vampiren, den sogenannten "Methuselah", ums Überleben kämpft. Die Welt ist in zwei Hauptmächte geteilt: das Vatikanische Imperium, das die Menschheit repräsentiert, und das Neue Menschliche Reich, das von den Methuselah kontrolliert wird. Beide Seiten befinden sich in einem fragilen Waffenstillstand, der jedoch ständig durch Konflikte und politische Intrigen bedroht wird.

Die Handlung konzentriert sich auf Abel Nightroad, einen Priester und Agenten des Vatikans, der zur speziellen Einheit "AX" gehört, die für die Bekämpfung von Bedrohungen durch die Methuselah zuständig ist. Abel ist jedoch kein gewöhnlicher Mensch – er ist ein "Crusnik", eine seltene und mächtige Art von Vampir, die sich von anderen Vampiren ernährt. Trotz seiner übermenschlichen Kräfte ist Abel von Schuldgefühlen und einer dunklen Vergangenheit geplagt, die ihn dazu treibt, für den Schutz der Menschheit zu kämpfen.

Im Laufe der Geschichte wird Abel in eine Reihe von Konflikten verwickelt, die sowohl politische als auch persönliche Dimensionen haben. Er trifft auf Esther Blanchett, eine junge Nonne, die sich ihm anschließt und eine wichtige Rolle in seinem Kampf spielt. Zusammen decken sie Verschwörungen auf, die den Frieden zwischen Menschen und Methuselah bedrohen, und stehen mächtigen Gegnern wie der Königin der Methuselah, Caterina Sforza, und ihrem Bruder, dem skrupellosen Kardinal Francesco di Medici, gegenüber.

Die Handlung erkundet Themen wie Rache, Verrat, religiöse Konflikte und die moralischen Grauzonen zwischen Gut und Böse. Dabei werden die komplexen Beziehungen zwischen den Charakteren und ihre individuellen Motivationen detailliert dargestellt. Die Geschichte ist geprägt von politischen Intrigen, epischen Schlachten und tiefgreifenden moralischen Dilemmata, die die Charaktere vor schwierige Entscheidungen stellen.

"Trinity Blood" verbindet Elemente des Action-Genres mit einer düsteren, dystopischen Atmosphäre und einer reichhaltigen mythologischen und religiösen Symbolik. Die Charaktere sind vielschichtig, und ihre Entwicklungen sowie die politischen und sozialen Spannungen zwischen den verschiedenen Fraktionen tragen zur Tiefe der Handlung bei. Die Serie bietet eine Mischung aus packenden Kämpfen, emotionalen Momenten und einer komplexen Welt, die von den Folgen eines langen und zerstörerischen Krieges geprägt ist.