"Naruto Shippuden" ist die Fortsetzung der ursprünglichen "Naruto"-Serie und setzt die Geschichte des jungen Ninjas Naruto Uzumaki fort, der darauf hinarbeitet, der anerkannteste Hokage seines Dorfes, Konohagakure, zu werden. Die Serie beginnt zwei Jahre nach Narutos Abreise, um bei dem legendären Ninja Jiraiya zu trainieren. In dieser Zeit hat Naruto seine Fähigkeiten erheblich verbessert und kehrt stärker und entschlossener zurück, um seine Ziele zu verfolgen.

Die Handlung konzentriert sich auf Narutos fortlaufende Entwicklung und seine Konfrontationen mit der Organisation Akatsuki, die darauf abzielt, die mächtigen Tailed Beasts (Bijū) zu fangen, darunter auch den Nine-Tails (Kurama), der in Naruto versiegelt ist. Akatsukis Mitglieder, darunter bekannte Charaktere wie Itachi Uchiha, Kisame Hoshigaki und später Pain, stellen eine ständige Bedrohung dar und treiben die Handlung voran. Naruto verbündet sich mit seinen Freunden und Teamkollegen, darunter Sakura Haruno, Kakashi Hatake und später Sai, um diese Bedrohungen zu bekämpfen.

Ein zentrales Thema der Serie ist Narutos Beziehung zu Sasuke Uchiha, seinem ehemaligen Teamkollegen, der das Dorf verlassen hat, um Rache an seinem Bruder Itachi zu üben und seine eigene Macht zu steigern. Sasuke schließt sich zeitweise Orochimaru an, einem ehemaligen Verbündeten von Akatsuki, der nach Unsterblichkeit strebt. Narutos unerschütterliche Entschlossenheit, Sasuke zurückzuholen, bildet einen emotionalen Kern der Serie und treibt viele seiner Handlungsstränge voran.

Im Laufe der Serie wird die Hintergrundgeschichte der Charaktere vertieft, insbesondere die von Naruto, Sasuke und Itachi. Itachis scheinbare Verrat an seinem Clan und seine wahren Motive werden enthüllt, was die Komplexität seiner Beziehung zu Sasuke verdeutlicht. Gleichzeitig wird Narutos Herkunft und seine Verbindung zum Nine-Tails weiter erforscht, einschließlich der Rolle seines Vaters, des Vierten Hokage Minato Namikaze, der sein Leben opferte, um das Dorf zu retten.

Die Serie führt auch neue Charaktere und Allianzen ein, wie die Mitglieder des Teams Hebi (später Taka), das Sasuke unterstützt, sowie die Kage der anderen Ninja-Dörfer, die sich gegen Akatsuki zusammenschließen. Der Höhepunkt der Serie ist der Vierte Große Ninja-Krieg, in dem die vereinten Ninja-Armeen gegen Akatsuki und ihre Verbündeten, einschließlich des wiederbelebten Madara Uchiha und des mysteriösen Obito Uchiha, kämpfen. Der Krieg enthüllt die wahren Absichten hinter Akatsukis Plänen und führt zu einer finalen Konfrontation zwischen Naruto, Sasuke und den mächtigsten Gegnern.

"Naruto Shippuden" endet mit der Auflösung der Konflikte zwischen den Charakteren, insbesondere zwischen Naruto und Sasuke, deren Rivalität und Freundschaft die Serie maßgeblich prägt. Naruto erreicht schließlich sein Ziel, als Hokage anerkannt zu werden, und die Serie schließt mit einem Blick auf die nächste Generation von Ninjas, die in einer friedlicheren Welt aufwachsen.