Die OVA "Mushrambo" spielt in einer postapokalyptischen Zukunft, in der die Erde von einer Rasse humanoider Wesen, den Enterrans, beherrscht wird. Die Menschheit ist nahezu ausgelöscht und lebt als unterdrückte Minderheit in einer von den Enterrans dominierten Gesellschaft. Die Geschichte beginnt mit der Begegnung zwischen einem jungen Mädchen namens Yakumo und einem Enterran-Krieger namens Mushrambo, der zu den sogenannten "Shinzo" gehört, einer Gruppe von Enterrans mit besonderen Fähigkeiten.

Yakumo wird als letzte Hoffnung der Menschheit angesehen, da sie die Schlüssel zur Wiederherstellung der menschlichen Zivilisation in sich trägt. Mushrambo, der zunächst nur an seinem eigenen Überleben interessiert ist, schließt sich widerwillig Yakumo an, um sie vor den Verfolgern zu schützen, die sie für ihre eigenen Ziele ausnutzen wollen. Auf ihrer Reise treffen sie auf weitere Shinzo-Krieger, darunter Sago und Linlin, die sich ebenfalls Yakumo anschließen, obwohl ihre Motive zunächst unklar bleiben.

Die Gruppe wird ständig von mächtigen Enterran-Führern wie dem skrupellosen Lord Zail gejagt, der Yakumo für seine eigenen Pläne zur Machtergreifung nutzen will. Während ihrer Flucht enthüllt sich nach und nach Yakumos wahre Bestimmung und ihre Verbindung zur Vergangenheit der Erde. Die Handlung entwickelt sich zu einem Konflikt zwischen den Enterrans, die die Erde kontrollieren, und den verbliebenen Menschen, die um ihre Existenz kämpfen.

Die Charaktere durchlaufen im Laufe der Geschichte eine deutliche Entwicklung. Mushrambo, der anfangs egoistisch und distanziert wirkt, entwickelt eine tiefere Bindung zu Yakumo und beginnt, ihre Sache zu unterstützen. Sago und Linlin, die zunächst als Gegner auftreten, schließen sich der Gruppe an und zeigen ihre eigenen moralischen Konflikte und Loyalitäten. Yakumo selbst wächst von einem verängstigten Mädchen zu einer entschlossenen Figur, die bereit ist, für die Zukunft der Menschheit zu kämpfen.

Die Handlung ist geprägt von Kämpfen, politischen Intrigen und der Erkundung der Beziehungen zwischen den Enterrans und den Menschen. Die OVA behandelt Themen wie Unterdrückung, Identität und die Suche nach einem gemeinsamen Weg in einer zerrissenen Welt. Die Geschichte endet mit einem offenen Finale, das Raum für Interpretationen lässt und die Komplexität der Konflikte zwischen den verschiedenen Fraktionen unterstreicht.