"Simoun" spielt in einer fiktiven Welt, in der das Land Simulacrum von einer religiösen Hierarchie regiert wird, die die heiligen Maschinen namens Simoun verehrt. Diese fliegenden Schiffe können nur von jungen Mädchen gesteuert werden, die noch nicht ihr "Erwachsenenritual" durchlaufen haben, bei dem sie ihr Geschlecht wählen müssen. Die Simoun-Piloten, bekannt als "Sibyllae", gelten als heilig und sind für die Verteidigung des Landes verantwortlich.

Die Handlung beginnt mit einer Gruppe von Sibyllae, die in den Chor Tempus Simulacrum eintreten, um Simoun zu fliegen. Die Protagonistin Aeru, eine junge und unerfahrene Pilotin, wird aufgrund ihrer Abstammung in den Chor aufgenommen, obwohl sie zunächst wenig Interesse an ihrer Rolle zeigt. Sie trifft auf Neviril, eine talentierte und erfahrene Pilotin, die jedoch nach dem Verlust ihrer früheren Partnerin Amuria emotional distanziert ist. Die Beziehung zwischen Aeru und Neviril entwickelt sich im Laufe der Serie, wobei Aeru versucht, Neviril aus ihrer Isolation zu befreien.

Der Chor wird in einen Krieg gegen das benachbarte Land Argentum verwickelt, das die Technologie der Simoun zu erobern versucht. Die Kämpfe sind intensiv und fordern von den jungen Piloten sowohl physische als auch emotionale Opfer. Während des Krieges werden die Charaktere mit existenziellen Fragen konfrontiert, insbesondere im Hinblick auf ihre bevorstehende Geschlechtswahl und die Bedeutung ihrer Identität in einer Welt, die von Tradition und Krieg geprägt ist.

Neben Aeru und Neviril gibt es weitere zentrale Figuren wie Paraietta, die eine enge Beziehung zu ihrer Partnerin Kaimu hat, und Dominüra, die als ältere Sibylla eine Führungsrolle im Chor übernimmt. Jede Figur hat ihre eigenen Motivationen und Konflikte, die im Verlauf der Serie tiefer erforscht werden.

Die Handlung verbindet politische Intrigen, philosophische Fragen und persönliche Entwicklungen, während die Charaktere mit den Herausforderungen des Krieges und ihrer eigenen Unsicherheiten kämpfen. Die Serie endet mit einem offenen Finale, das die Zuschauer über die Zukunft der Charaktere und die Konsequenzen ihrer Entscheidungen nachdenken lässt.