"To Aru Kagaku no Railgun" spielt in der futuristischen Stadt Academy City, einem Ort, der für seine fortgeschrittene Technologie und die Erforschung übernatürlicher Fähigkeiten bekannt ist. Die Handlung dreht sich um Mikoto Misaka, eine der stärksten Esper der Stadt, die über die Fähigkeit verfügt, Elektrizität zu manipulieren. Sie ist unter dem Codenamen "Railgun" bekannt, da sie Münzen mit elektromagnetischer Kraft auf Überschallgeschwindigkeit beschleunigen kann. Mikoto ist eine Schülerin an der Tokiwadai Middle School, einer Eliteeinrichtung für begabte Esper.

Die Serie beginnt mit Mikotos Alltag, in dem sie sich mit ihrer Freundin Kuroko Shirai, einem Mitglied des Anti-Skill-Teams, das für die Aufrechterhaltung der Ordnung in Academy City zuständig ist, herumtreibt. Kuroko ist ebenfalls ein Esper mit der Fähigkeit, sich durch Raumteleportation zu bewegen. Zusammen erleben sie verschiedene Abenteuer, die von scheinbar harmlosen Schulaktivitäten bis hin zu gefährlichen Konflikten mit kriminellen Organisationen reichen.

Ein zentraler Handlungsstrang befasst sich mit der Entdeckung eines geheimen Experiments, bei dem Klone von Mikoto, die sogenannten "Sisters", geschaffen wurden. Diese Klone wurden für ein Projekt namens "Level 6 Shift" verwendet, das darauf abzielte, einen Esper auf die höchste Stufe der Fähigkeiten zu bringen. Mikoto ist entsetzt über die unmenschlichen Bedingungen, unter denen ihre Klone leiden, und beschließt, das Experiment zu stoppen. Dabei gerät sie in Konflikt mit den Verantwortlichen des Projekts und muss ihre eigenen Fähigkeiten und moralischen Überzeugungen auf die Probe stellen.

Neben Mikoto und Kuroko spielen auch andere Charaktere eine wichtige Rolle, darunter Kazari Uiharu, eine technisch begabte Schülerin, und Ruiko Saten, eine Freundin ohne übernatürliche Fähigkeiten, die jedoch durch ihre Neugier und Entschlossenheit in die Ereignisse verwickelt wird. Die Serie verbindet Action, Science-Fiction und emotionale Momente, während sie die ethischen Fragen im Zusammenhang mit wissenschaftlichem Fortschritt und menschlicher Experimentierung untersucht.

Die Handlung ist in mehrere Bögen unterteilt, die sowohl eigenständige Geschichten als auch übergreifende Handlungsstränge enthalten. Dabei werden die Beziehungen zwischen den Charakteren vertieft und die komplexe Welt von Academy City weiter erkundet. "To Aru Kagaku no Railgun" bietet eine Mischung aus packenden Kämpfen, humorvollen Momenten und tiefgründigen Themen, die es zu einem vielschichtigen und unterhaltsamen Anime machen.