"Infinite Stratos" spielt in einer Welt, in der eine revolutionäre Waffentechnologie namens IS (Infinite Stratos) entwickelt wurde. Diese mechanischen Anzüge sind so fortschrittlich, dass sie nur von Frauen gesteuert werden können, was zu einer globalen Verschiebung der Machtverhältnisse führt, da Männer nicht in der Lage sind, die IS zu bedienen. Der Protagonist, Ichika Orimura, ist jedoch eine Ausnahme: Er ist der einzige Mann, der einen IS steuern kann. Aufgrund dieser Fähigkeit wird er an die IS-Akademie geschickt, eine Eliteschule, an der zukünftige IS-Pilotinnen ausgebildet werden.

An der Akademie trifft Ichika auf eine Gruppe von Schülerinnen, die alle über herausragende Fähigkeiten verfügen und oft in Konflikte mit ihm geraten. Zu den Hauptcharakteren gehören Houki Shinonono, eine alte Freundin aus Kindertagen, die sich zunächst distanziert verhält, aber später ihre Gefühle für Ichika zeigt; Cecilia Alcott, eine britische Aristokratin, die anfangs arrogant ist, aber im Laufe der Zeit eine engere Beziehung zu Ichika entwickelt; Lingyin Huang, eine energiegeladene Schülerin aus China, die Ichika seit ihrer Kindheit kennt; Charlotte Dunois, die sich zunächst als Junge ausgibt, um an der Akademie zu studieren, und später eine enge Verbindung zu Ichika aufbaut; und Laura Bodewig, eine deutsche Elite-Pilotin, die Ichika zunächst als Rivalin betrachtet, aber später Gefühle für ihn entwickelt.

Die Handlung dreht sich um Ichikas Leben an der Akademie, seine Beziehungen zu den anderen Schülerinnen und die Herausforderungen, die sich aus seiner einzigartigen Fähigkeit ergeben. Im Laufe der Serie wird er in verschiedene Konflikte verwickelt, darunter Kämpfe gegen feindliche IS-Pilotinnen und die Aufdeckung von Geheimnissen rund um die IS-Technologie. Die Serie kombiniert Elemente des Mecha-Genres mit romantischen und komödiantischen Momenten, wobei die Dynamik zwischen Ichika und den weiblichen Charakteren oft im Mittelpunkt steht.

Neben den schulischen und persönlichen Herausforderungen gibt es auch politische und militärische Aspekte, da die IS-Technologie von verschiedenen Nationen als strategisches Werkzeug angesehen wird. Dies führt zu Spannungen und Konflikten, die sich auf die Handlung auswirken. Die Serie erkundet Themen wie Rivalität, Freundschaft und die Auswirkungen von Technologie auf die Gesellschaft, während sie gleichzeitig eine unterhaltsame Mischung aus Action und Humor bietet.