In einer mittelalterlichen Welt, die von gestaltwandelnden Dämonen namens Yoma terrorisiert wird, ist die einzige Verteidigung der Menschheit eine geheime Organisation, die hybride Kriegerinnen erschafft. Diese Kriegerinnen, bekannt als Claymores nach den riesigen Schwertern, die sie tragen, sind alle weiblich. Jede ist ein halb-menschliches, halb-Yoma-Wesen, das silberne Augen und übernatürliche Stärke besitzt, doch sie leben unter einem Todesurteil: Jedes Mal, wenn sie ihre dämonische Kraft freisetzen, riskieren sie, zu ebendiesen Monstern zu erwachen, die sie zu töten geschworen haben.

Die Geschichte folgt Clare, der niedrigstrangigen Claymore, Nummer 47. Anders als andere Kriegerinnen, die sich freiwillig der Transformation unterzogen, war Clare ein verletzliches Kind, das die Organisation anflehte, das Fleisch und Blut von Teresa, der mächtigsten Claymore aller Zeiten, in ihren Körper zu implantieren. Teresa hatte Clare vor einem Yoma gerettet und war wie eine große Schwester für sie geworden, nur um brutal von einer anderen Claymore namens Priscilla ermordet zu werden, die anschließend die Kontrolle verlor und sich in ein erwachendes Wesen von erschreckender Macht verwandelte. Clares Suche wird von einem Rachebedürfnis gegen Priscilla angetrieben, ein Ziel, das weit über ihre aktuellen Fähigkeiten hinausgeht.

Während einer Mission rettet Clare einen Jungen namens Raki, dessen Familie von einem Yoma getötet und der von seinem Dorf verstoßen wurde. Trotz der Gefahr, mit einer Monsterjägerin zu reisen, besteht Raki darauf, sie zu begleiten, wird ihr emotionaler Anker und erinnert sie an ihre eigene verlorene Menschlichkeit.

Clares Reise bringt sie in Kontakt mit anderen Claymores, darunter die strategische Miria, und enthüllt die brutale Wahrheit über die Organisation. Die Kriegerinnen werden nach ihrer Stärke eingestuft, und die Niederrangigen werden oft als entbehrlich behandelt. Als Clare und ihre Kameradinnen im Rang aufsteigen, entdecken sie, dass die Yoma keine natürlichen Raubtiere sind, sondern künstlich von der Organisation selbst erschaffen wurden. Noch schlimmer: Die erwachenden Wesen, die sie ausschalten sollen, sind ehemalige Claymores, die ihre Grenze überschritten haben und zu herrenlosen Raubtieren geworden sind.

Dies führt zum Nordkrieg, einem massiven Feldzug, bei dem die Organisation fast zwei Dutzend Claymores, darunter Clare, auf eine Selbstmordmission gegen eine Armee erwachender Wesen schickt, angeführt von einem der Abgründigen, Isley des Nordens. Die meisten Kriegerinnen werden abgeschlachtet. Clare und eine Handvoll Überlebender, darunter Miria, täuschen ihren Tod vor und verstecken sich sieben Jahre lang. In dieser Zeit wächst Raki zu einem versierten Schwertkämpfer heran, während er mit einer scheinbar kindlichen Priscilla reist, die ihre Erinnerungen verloren hat, aber eine existenzielle Bedrohung bleibt.

Nach sieben Jahren tauchen die überlebenden Claymores wieder auf, ihre Fähigkeiten weit über das hinaus geschärft, was die Organisation für möglich hält. Sie beginnen einen verdeckten Krieg, um die Organisation von innen heraus zu zerstören. Die letzten Handlungsstränge gipfeln in einer Konfrontation im Hauptquartier der Organisation, wo Clare sich endlich Priscilla stellt. Als Clare ihren Körper bis zum Zerreißen beansprucht, erwacht die Persönlichkeit und Kraft von Teresa, die die ganze Zeit in ihr geschlummert hat, vollständig. Mit Teresas Stärke und ihrem eigenen Willen zerstört Clare endlich das Monster, das ihre Schwester ermordet hat. Die überlebenden Claymores werden von der Kontrolle der Organisation befreit, und ein zerbrechlicher Frieden legt sich über das Land, während sie sich von einem Leben in Knechtschaft und Gewalt entfernen.