"Ergo Proxy: Centzon Hitchers and Undertaker" ist ein Manga, der in einer dystopischen Zukunft spielt, in der die Menschheit in abgeschotteten Städten lebt, die von künstlicher Intelligenz und Androiden, sogenannten AutoReivs, verwaltet werden. Die Handlung konzentriert sich auf die Protagonistin Re-l Mayer, eine Ermittlerin in der Stadt Romdo, die mit der Aufklärung mysteriöser Vorfälle beauftragt ist, bei denen AutoReivs von einem Virus befallen werden und sich selbst zerstören. Während ihrer Ermittlungen stößt Re-l auf ein geheimnisvolles Wesen namens Proxy, das außerhalb der Stadt existiert und mit den Vorfällen in Verbindung zu stehen scheint.

Parallel dazu wird die Geschichte von Vincent Law erzählt, einem Einwanderer, der in Romdo lebt und als Techniker arbeitet. Vincent wird verdächtigt, mit den Angriffen der Proxys in Verbindung zu stehen, und flieht aus der Stadt, um seine Unschuld zu beweisen. Auf seiner Flucht trifft er auf Pino, einen AutoReiv, der ebenfalls von dem Virus befallen wurde, aber eine einzigartige Persönlichkeit entwickelt hat. Zusammen begeben sie sich auf eine Reise, um die Wahrheit über die Proxys und die Natur ihrer Welt zu enthüllen.

Die Handlung erforscht Themen wie Identität, Bewusstsein und die Beziehung zwischen Mensch und Maschine. Re-l, Vincent und Pino werden mit existenziellen Fragen konfrontiert, während sie versuchen, die Geheimnisse der Proxys und die wahren Absichten der Regierung von Romdo aufzudecken. Die Geschichte ist geprägt von düsteren, philosophischen Untertönen und einer komplexen Erzählstruktur, die die Leser in eine Welt voller Rätsel und moralischer Ambivalenz eintauchen lässt.