Nachdem er hundert Zurückweisungen von Mädchen, die er aufrichtig liebte, erlitten hat, sucht der Mittelschulabsolvent Rentarou Aijou verzweifelt einen Heiratsvermittlungs-Schrein auf. Zu seinem Erstaunen erscheint ein Liebesgott und enthüllt, dass Rentarous romantische Misserfolge nicht seine Schuld waren, sondern ein kosmischer Fehler. Als Entschädigung verspricht der Gott, dass Rentarou in der Oberschule hundert Schicksalsgefährtinnen treffen wird. Allerdings gibt es einen schrecklichen Haken, den der Gott bequemerweise vergessen hat zu erwähnen: Wenn eine dieser Schicksalsgefährtinnen keine romantische Beziehung mit Rentarou eingeht, wird sie bei einem tödlichen Unfall sterben.

Die Geschichte spielt hauptsächlich an einer renommierten Oberschule, die später eng mit der Handlung verknüpft wird. Rentarou erfährt schnell die Wahrheit hinter den Worten des Gottes, als zwei Mitschülerinnen, Hakari Hanazono und Karane Inda, am selben Tag ihre Liebe zu ihm gestehen. Hakari ist ein wohlhabendes, elegantes Mädchen mit einer verborgenen perversen und körperlich zärtlichen Seite, während Karane ein klassischer Tsundere ist, der seine wahren Gefühle trotz seiner harten Worte nicht verbergen kann. In einer lebensbedrohlichen Situation gefangen, beschließt Rentarou, dass die einzig logische Lösung darin besteht, alle hundert seiner Schicksalsgefährtinnen zu daten und das zu formen, was er die Rentarou-Familie nennt.

Im Verlauf der Serie trifft Rentarou auf eine vielfältige und zunehmend exzentrische Reihe von Schicksalsgefährtinnen. Dazu gehören Shizuka Yoshimoto, eine stumme Bücherwurm, die nur durch Zeigen auf Wörter in einem Buch kommunizieren kann, bis Rentarou eine Sprech-App für sie erstellt; Nano Eiai, ein hyperlogisches Mädchen, das Effizienz über alles stellt; und Kusuri Yakuzen, ein 18-jähriges pharmazeutisches Genie, das ihren eigenen Körper mit einem gescheiterten Unsterblichkeitsmedikament auf die Größe eines Grundschülers geschrumpft hat. Die Familie erweitert sich um Hakariss eigene Mutter, Hahari Hanazono. Zunächst versucht Hahari, Rentarou und ihre Tochter zu trennen, da sie ihn für einen Fremdgänger hält. Allerdings verliebt sie sich bei ihrem ersten Treffen in ihn und kauft, um ihre Hingabe zu beweisen, die gesamte Schule, um deren Vorsitzende zu werden.

Bemerkenswerte Handlungsbögen befassen sich mit der Entwicklung dieser komplexen Beziehungen. Ein früher Bogen konzentriert sich auf die Rettung Hakariss, nachdem ihre Mutter sie weggesperrt hat, nur um damit zu enden, dass Hahari der Familie beitritt. Eine bedeutende Handlung beinhaltet Kusuri, die ein Medikament herstellt, das die Freundinnen die Körper tauschen lässt, wodurch Rentarou gezwungen wird, jede nur an ihren Manierismen zu erkennen und zu chaotischen romantischen Lösungen führt. Ein weiterer großer Bogen taucht in Shizukas traumatische Vergangenheit ein und zwingt sie, mit der vollen Unterstützung der Rentarou-Familie ihre missbräuchliche Mutter mit ihrem selektiven Mutismus zu konfrontieren. Spätere Bögen führen noch ungewöhnlichere Situationen ein, wie den Kampf gegen Yokai in der Schule oder die Aufnahme einer halb-brasilianischen Capoeira-Expertin, die Angst vor Dingen hat, die sie nicht schlagen kann. Durch jedes absurde Szenario bleibt Rentarou seinem einzigen Ziel verpflichtet: sicherzustellen, dass jede einzelne seiner hundert Freundinnen ein glückliches, erfülltes Leben führt, egal wie chaotisch die Familie wird.