GeGeGe no Kitarō folgt den Abenteuern von Kitarō, einem Jungen, der zugleich der letzte Überlebende des Geisterstammes ist, eines Volkes übernatürlicher Wesen. Geboren aus der Leiche seiner Mutter auf einem Friedhof, verlor Kitarō sein linkes Auge entweder bei der Geburt oder kurz danach. Er wird von seinem Vater Medama-Oyaji begleitet, der nach seinem Tod durch eine Krankheit als bewusstes, menschenähnliches Auge wiedergeboren wurde, das in Kitarōs Haaren oder einer Teetasse lebt. Kitarō agiert als Vermittler und Beschützer und strebt danach, Frieden zwischen der Menschenwelt und der Welt der Yōkai, den Geistern und Monstern der japanischen Folklore, zu stiften.

Die Serie spielt in einem modernen Japan, in dem uralte Yōkai und andere Kreaturen heimlich neben Menschen leben und oft menschliche Schwächen ausnutzen oder auf Umweltzerstörung reagieren. Kitarō nutzt eine Reihe übernatürlicher Fähigkeiten, die er von seinem Stamm geerbt hat, um bösartige Yōkai zu bekämpfen. Seine ikonischen Waffen sind seine eigenen Haare, die er als Nadeln verschießen kann, und seine Geta-Sandalen, mit denen er fliegen kann. Seine gestreifte Weste, bekannt als Chanchanko, ist aus den Haaren seiner Vorfahren gefertigt und verstärkt seine Kraft. Ihm zur Seite steht eine wiederkehrende Gruppe von Verbündeten, darunter Nezumi-Otoko, ein gieriger, opportunistischer Halb-Yōkai, der einer Ratte ähnelt; Neko-Musume, ein Katzenmädchen mit hitzigem Temperament und einer Schwäche für Kitarō; und andere Kreaturen wie die lebende Steinmauer Nurikabe und das fliegende Tuch Ittan-Momen.

Viele Handlungsstränge drehen sich darum, dass Kitarō Konflikte löst, in denen ein Yōkai durch menschliche Entwicklung gestört wurde oder ahnungslose Menschen bedroht. Der Manga umfasst auch größere Erzählbögen, wie den Großen Yōkai-Krieg, der vom Volksmärchen Momotarō beeinflusst ist, in dem Kitarō und seine Yōkai-Freunde eindringende westliche Ghule und Monster vertreiben. Bemerkenswerte Handlungsstränge beinhalten Konflikte mit mächtigen Gegnern wie Nurarihyon, einem listigen Yōkai-Anführer, sowie Bögen, die den Diebstahl mystischer Artefakte behandeln, die das Gleichgewicht zwischen den beiden Welten bedrohen. Der Erzählton hat sich im Laufe der Zeit gewandelt; die ursprüngliche Serie der 1960er Jahre, ursprünglich Hakaba Kitarō (Kitarō vom Friedhof) betitelt, zeigte einen viel schelmischeren und moralisch ambivalenteren Protagonisten, der als Herumtreiber lebte. Als die Serie zu GeGeGe no Kitarō weiterentwickelt wurde, wurde die Figur zu einer heldenhafteren und sympathischeren Gestalt, obwohl er dafür bekannt bleibt, Menschen, die aus ihren Fehlern nicht lernen wollen, harte Strafen aufzuerlegen.