Ein riesiges UFO schwebt auf die Erde herab und kündigt eine Invasion der Vega-Allianz an, die die Menschheit ihrer größten Bedrohung aussetzt. Als Antwort auf diese drohende außerirdische Eroberung taucht ein Flüchtling vom zerstörten Planeten Fleed als unerwarteter Retter auf. Dies ist Duke Fleed, ein vertriebener außerirdischer Prinz, der der Zerstörung seiner Heimatwelt entkommen ist und nun unter dem angenommenen Namen Daisuke Umon in Japan lebt, nachdem er ohne Erinnerungen gefunden und vom Wissenschaftler Dr. Genzo Umon aufgezogen wurde. Duke ist der bestimmte Pilot des kolossalen und mächtigen Mecha namens Grendizer, einer bewaffneten Riesenhumanoide, die nur von einer Person mit einem spezifischen genetischen Marker gesteuert werden kann.

Die Erzählung von Grendizer U: The Inception modernisiert die ikonische Geschichte des verlorenen Prinzen, der die Verantwortung trägt, seine Wahlheimat vor eben jenem Imperium zu schützen, das seine Vergangenheit auslöschte. An der Seite seines besten Freundes und Partners, Koji Kabuto, dem gefeierten Piloten des legendären Mazinger Z, führt Duke einen verzweifelten Kampf, um die Erde vom Terror der Veganer Streitkräfte zu befreien. Das Team wird weiterhin unterstützt von Kojis Freundin, Sayaka Yumi, einer Agentin des Kabuto Zaibatsu, und Dukes jüngerer Schwester, Maria Fleed.

Die Handlung spielt in einer modernisierten Version des klassischen Universums, in dem das Photon Power Laboratory unter der Leitung von Gennosuke Yumi eine entscheidende Rolle bei der Erforschung der außerirdischen Technologie des Grendizer spielt, um die Verteidigungsfähigkeiten der Erde zu verbessern. Ein bemerkenswerter Handlungsbogen ist die Adaption von Dukes Herkunft, bei der er von Koji in der Wüste entdeckt wird, was zur Wiederherstellung seiner verlorenen Erinnerungen als Prinz von Fleed und seinem Engagement im Kampf gegen Großkönig Vega und seine Armee führt. Der Manga enthält auch eine originale Prequel-Geschichte von Tatsuto Higuchi, die Ereignisse behandelt, die im Anime nicht gezeigt wurden, und tiefere Einblicke in die Vorgeschichte bis zum Angriff der Vega-Allianz auf die Erde bietet.