Im Universum des Kosmischen Jahres X492, in dem Raumfahrt alltäglich ist, landet eine junge B-Cuber-Videoproduzentin namens Rebecca Bluegarden auf dem mechanischen Planeten Granbell. Dort trifft sie auf Shiki Granbell, einen von Robotern aufgezogenen Jungen, der die seltene Fähigkeit besitzt, mit seinem Äthergetriebe namens Demon Gravity die Schwerkraft zu manipulieren. Shiki wurde von den Maschinen, insbesondere von seinem Adoptivgroßvater, dem Dämonenkönig Ziggy, gelehrt, dass Freunde der wertvollste Schatz im Universum sind. Nachdem er sich mit Rebecca und ihrem katzenartigen Roboterbegleiter Happy angefreundet hat, beschließt Shiki, seinen Heimatplaneten erstmals zu verlassen und begibt sich an Bord von Rebeccas Schiff, das sich später als das legendäre EDENS ZERO entpuppt, auf ein Abenteuer durch den Kosmos. Ihr Hauptziel ist es, Mother zu finden, eine mythische Göttin, die am Rande des Universums leben soll.

Die Hauptbesatzung des EDENS ZERO erweitert sich um Weisz Steiner, ein genialer Ingenieur, der mit seinem Machina Maker Äthergetriebe Maschinen manipulieren kann, und Homura Kogetsu, eine versierte Schwertkämpferin, die das Soul Blade Äthergetriebe führt und Schülerin der legendären Valkyrie ist, einem der Vier Leuchtenden Sterne des Dämonenkönigs. Die Geschichte spielt in einer riesigen und farbenfrohen Galaxie mit vielfältigen Planeten, vom digitalen Albtraum Digitalis bis zu den sonnenbeschienenen Gewässern des Planeten Blue Garden. Die Handlung erkundet komplexe Themen wie die Natur der Menschheit, den Wert von Erinnerungen und die Konsequenzen von Zeitmanipulation.

Ein bedeutender Handlungsbogen beginnt auf dem Planeten Norma, wo die Besatzung auf ein Zeitparadoxon stößt, das das Konzept paralleler Welten einführt. Darauf folgt der Belial Gore-Bogen, in dem die Gruppe dem kriminellen Königspinsel Drakken Joe gegenübersteht, ein Kampf, der Rebecca dazu zwingt, unbewusst ihr wahres Äthergetriebe, Cat Leaper, zu erwecken, das es ihr ermöglicht, zwischen Zeitlinien zu springen. Diese Kraft offenbart, dass das Universum bereits mehrfach umgeschrieben wurde. Die Serie gipfelt in den Bögen Aoi Cosmos und Nero 66, einem massiven interstellaren Krieg, in dem Shiki sich Poseidon Nero und seinem skrupellosen Sohn Shura stellt. Der Konflikt führt zum verheerenden Aoi-Krieg, der mit der Zerstörung eines bedeutenden Planeten endet und Shiki sein linkes Auge kostet, das später durch ein mechanisches ersetzt wird.

Drei Jahre nach dem Aoi-Krieg springt die Handlung vorwärts und zeigt eine gereiftere Besatzung, die weiterhin gegen die Rückkehr des wahren Dämonenkönigs Ziggy kämpft, der zum Hauptantagonisten geworden ist. Die Erzählung bewegt sich ihrem Abschluss auf dem Planeten Lendard entgegen, wo Shiki die zyklische Wahrheit über Ziggy und das Schicksal des Universums erfährt. Im letzten Bogen nutzt die Besatzung die ultimative Kraft des EDENS ZERO, um in Universum 0, die ursprüngliche Zeitlinie, zu reisen. In dieser letzten Welt findet Shiki zu seiner Vergangenheit zurück, und die Besatzung stellt sich dem Endgegner, dem Chronophage, während sie darum kämpfen, ihre Heimatwelten zu retten und Mother zu erreichen.