Die 22-jährige Büroangestellte Mai Yashiro führt ein völlig normales Leben, bis eine mysteriöse Videospielkonsole in ihrem Briefkasten auftaucht. Ohne Vorwarnung wird sie zwangsweise in ein tödliches Spiel namens Nightmare eingeschrieben. Die Regeln sind brutal einfach: Die Weigerung zu spielen führt zum sofortigen Tod ihrer Liebsten, während das Verlieren eines Kampfes im Spiel dazu führt, dass Teile ihres eigenen Körpers, wie ein Arm, Bein oder die Stimme, in der Realität nicht mehr funktionieren. Der ultimative Preis ist der Verlust ihres Herzens, was den Tod bedeuten würde.

Der Schrecken von Nightmare breitet sich schnell in der gesamten Gesellschaft aus und zeigt, dass unzählige andere ebenfalls in diesem Kampf um Leben und Tod gefangen sind. Als Reaktion darauf richtet das Unternehmen, für das Mai arbeitet, ein spezialisiertes Nightmare-Strategieteam ein. Mai wird diesem Team zugeteilt und in ein Wohnheim verlegt, in dem andere Spieler untergebracht sind. Dort entdeckt sie, dass ihr anonymer Wohltäter im Spiel, Asagi Taisuke, nicht nur ein Mitbewohner ist, sondern auch tiefe Gefühle für sie hegt, die bis in ihre Mittelschulzeit zurückreichen, obwohl Mai sich nicht an ihn erinnern kann. Das Team ist in spezialisierte Rollen unterteilt: Die Hauptstreitmacht entwickelt Strategien, um das Spiel zu beenden, die Späher rekrutieren neue Spieler, und die Retter kämpfen darum, Körperteile zurückzuholen, die andere Spieler verloren haben.

Als Mai die Mechanismen von Nightmare erlernt, begegnet sie einer legendären japanischen Urban Legend, der Frau mit dem aufgeschlitzten Mund namens Amelie. Nachdem sie Amelie in einem Gehirnkampf besiegt hat, verwandelt Mai den furchterregenden Geist in einen kleinen, niedlichen, zweiköpfigen Vertrauten, der frei kommuniziert und ein treuer Begleiter wird. Dieser Sieg etabliert Mai als Verfluchte Weise, eine Spielerin mit außergewöhnlichen strategischen Denkfähigkeiten, die sogar die ihrer erfahreneren Kameraden übertreffen.

Im Laufe der Geschichte stellen sich Mai und ihre verlässlichen Verbündeten, darunter der ergebene Asagi, der coole und mächtige Teamleiter Sugiura Shinji und der schläfrige, aber brillante Retter Tango Taichi, zunehmend schwierigeren Ereignissen in Nightmare. Ein großer Wendepunkt tritt ein, als Mai beschließt, am Schwarzen Ereignis teilzunehmen, einer Herausforderung auf hohem Niveau, die beginnt, das Geheimnis ihrer eigenen Vergangenheit zu entwirren. Mai leidet unter fehlenden Erinnerungen, insbesondere an ihre Zeit in der Mittelschule, und sie trägt die kryptische Anweisung ihrer Mutter mit sich, zu vergessen. Als sie tiefer in das Spiel eintaucht, entdeckt sie eine tiefgreifende Verbindung zwischen ihren verlorenen Erinnerungen und der wahren Natur des Tötungsspiels selbst, was zur Enthüllung führt, dass ihre Beziehung zu Asagi der Schlüssel zu einer größeren, finsteren Verschwörung ist. Das Team muss alles riskieren – ihre Körper, ihre Erinnerungen und ihr Leben –, um das Endspiel zu erreichen und herauszufinden, wer hinter Nightmare steckt, bevor sie sich vollständig verlieren.