Nachdem sein Raumschiff auf der Erde abgestürzt ist, findet sich das genetische Experiment namens Stitch, auch bekannt als Experiment 626, nicht auf Hawaii, sondern auf der fiktiven Insel Izayoi vor der Küste von Okinawa, Japan, wieder. Dort trifft er auf Yuna Kamihara, ein temperamentvolles und willensstarkes zehnjähriges Mädchen, das Karate praktiziert und mit ihrer Großmutter Obaa zusammenlebt. Auf dieser Insel entdeckt Stitch den Chitama-Geistesstein, ein mystisches Artefakt, das ihm seinen tiefsten Wunsch erfüllen kann: das stärkste Wesen im Universum zu werden. Der Stein gewährt diesen Wunsch jedoch erst, nachdem er eine bestimmte Anzahl guter Taten vollbracht hat, die sein Schöpfer, der Wissenschaftler Dr. Jumba Jookiba, mit einem Gut-Taten-Zähler verfolgt. Gemeinsam mit Jumba und dem einäugigen Erd-Experten Agent Pleakley, die damit beauftragt wurden, ihn zu überwachen, beginnt Stitch ein neues Leben auf der Insel, wobei er ständig gegen seine schelmische Natur ankämpft, während sein Zähler steigt und fällt.

Der Manga folgt den episodischen Abenteuern von Stitch und Yuna, während sie Schule, Familie und lokale Traditionen meistern, während Stitch auf sein Ziel hinarbeitet. Ihr Alltag umfasst alles vom Angeln und Mochi-Herstellen bis zur Teilnahme an Karate-Turnieren und dem Versuch, Kuchen zu backen, wobei Stitchs chaotische außerirdische Instinkte oft einfache Aufgaben in großflächiges Chaos verwandeln. Die Serie führt eine Reihe von Inselbewohnern ein, darunter Yunas snobistische Rivalin Piko (Penny in englischen Synchronfassungen), die das schwarze Team im Karate anführt, und später Sae (Sasha), eine modebegeisterte Austauschschülerin, die Yunas enge Freundin wird. Stitch interagiert auch mit Kijimunaa, einem ängstlichen Waldgeist aus der okinawanischen Folklore, und trifft wieder auf Angel (Experiment 624), ein pinkfarbenes weibliches Experiment, das seine Liebesinteresse ist.

Ein bedeutender Handlungsbogen betrifft die Ankunft von Zuruko (Tigerlily), Yunas grausamer Cousine, die sie erpresst, Hausarbeiten zu erledigen, was in der dritten Staffel zu einer Änderung der Lebenssituation führt, als Yuna und Stitch nach Okinawa New Town ziehen. Diese neue städtische Umgebung führt neue Rivalen ein, wie Reika (Jessica), die in den beliebten Fußballspieler Takumi (Hiroman) verknallt ist, der heimlich für seine Schwestern Dienstmädchenkostüme trägt. Während dieser Abenteuer stellt sich Stitch wiederkehrenden Antagonisten aus dem Franchise, darunter dem winzigen, aber ehrgeizigen Dr. Jacques von Hämsterviel und dem massigen Captain Gantu, die häufig versuchen, ihn zu fangen und seine Bemühungen, gut zu sein, zu stören. Trotz seiner ursprünglichen Programmierung als zerstörerische Biowaffe lernt Stitch langsam den Wert von Gemeinschaft und Freundschaft, wobei seine Bindung zu Yuna zum wahren Kern seiner Geschichte wird.

Ein eigenständiger Manga, Stitch & the Samurai von Hiroto Wada, präsentiert eine alternative Kontinuität, in der eine Fehlfunktion während Stitchs Flucht ihn nicht nur durch den Weltraum, sondern auch durch die Zeit schickt und ihn im gewalttätigen japanischen Sengoku-Zeitalter abstürzen lässt. Dort wird er von dem kampfmüden Samurai-Kriegsherrn Meison Yamato entdeckt, der von der Niedlichkeit der Kreatur so eingenommen ist, dass er seine militärischen Feldzüge aufgibt, um ihn zu verwöhnen, und den kleinen blauen Tanuki als neugieriges neues Mitglied seines Clans aufnimmt.