Riki Naoe verlor als Kind beide Eltern, was ihn isoliert und verzweifelt zurückließ. Was ihn aus dieser Dunkelheit holte, war eine Gruppe von vier Kindern, die sich selbst die Little Busters nannten: der charismatische und intrigante Kyousuke Natsume, seine ruhige und menschenscheue jüngere Schwester Rin, der laute und muskelbepackte Masato Inohara sowie der stoische, aber zuverlässige Kengo Miyazawa. Sie nahmen Riki mit in ihre Spiele und Abenteuer, und seine Trauer verblasste allmählich. Jetzt besuchen sie alle dieselbe Oberschule – Riki, Masato, Kengo und Rin im zweiten Jahr, Kyousuke im dritten – und sie verbringen ihre Tage immer noch zusammen, lachen und stiften harmloses Chaos.

Als ihre unbeschwerten Schultage anfangen, endlich zu wirken, beschließt die Gruppe, ihren kindlichen Geist wiederzubeleben, indem sie ein Baseballteam gründen, das ebenfalls den Namen Little Busters trägt. Sie beginnen, neue Mitglieder zu rekrutieren, darunter die fröhliche, aber tollpatschige Komari Kamikita, die russische Austauschschülerin Kudryavka Noumi, die coole und neckische Yuiko Kurugaya, die energiegeladene Haruka Saigusa und die ruhige Bücherwurm Mio Nishizono. Jede neue Rekrutin trägt ihre eigenen persönlichen Kämpfe mit sich, und Riki, der an Narkolepsie leidet, findet sich dabei, ihnen zu helfen, ihre inneren Konflikte zu lösen.

Unter der Oberfläche freundlichen Baseballtrainings und Schullebens beginnen seltsame Ereignisse aufzutreten. Rin erhält mysteriöse Briefe von ihrer Katze Lennon, die sie anweisen, verschiedene Aufgaben zu erledigen, um das Geheimnis ihrer Welt zu lüften. Diese Aufgaben führen die Gruppe in surreale und manchmal gefährliche Situationen und deuten auf eine verborgene Wahrheit hinter ihrer scheinbar gewöhnlichen Existenz hin. Der Manga adaptiert die zentrale Handlung des ursprünglichen Visual Novels und vermischt Komödie, herzergreifendes Drama und ein wachsendes Gefühl von Mysterium, während die Bindungen zwischen den Charakteren auf die Probe gestellt und vertieft werden.