Ein Vampir mit Todeswunsch und ein Priester, der leben will, treffen sich in Yokohama. Dieser Vampir, bekannt als Bloody Mary, ist anders als alle anderen: Er kann im Sonnenlicht gehen, wirft einen Schatten, weigert sich, Blut zu trinken, und hat vierhundert Jahre lang trotz aller Versuche nicht sterben können. Sein rotes Haar und seine roten Augen zeichnen ihn aus, aber seine wahre Natur ist selbst für ihn ein Rätsel, da er keine Erinnerung an seine Vergangenheit hat. Der Priester ist Ichirou Rosario di Maria, ein Oberschüler aus einer Linie von Exorzisten, der das Blut der Maria geerbt hat – eine mächtige Essenz, nach der Vampire gieren und von der es heißt, sie sei das Einzige, was einen Unsterblichen endgültig töten könne. Wegen dieses Blutes wird Ichirou ständig von anderen Vampiren angegriffen.

Als eine Gruppe von Vampiren Ichirou überfällt, rettet Bloody Mary ihn und bittet ihn sofort, ihn Maria nennend, sein endloses Dasein zu beenden. Ichirou ist verwirrt und skeptisch, da er keine Ahnung hat, wie er seine geerbten Kräfte einsetzen soll. Bloody Mary erklärt, dass er Ichirou mit Isaac Rosario di Maria verwechselt habe, einem legendären Exorzisten von vor vierhundert Jahren, der dasselbe kreuzförmige Rosenkranz besaß und die Fähigkeit hatte, Vampire zu vernichten. Als er erkennt, dass Ichirou nur ein Nachkomme ist, schlägt Bloody Mary einen Pakt vor: Wenn Ichirou sich darauf einlässt, einen Weg zu finden, ihn zu töten, wird Bloody Mary Ichirou bis zu diesem Tag vor allen Vampirbedrohungen beschützen. Ichirou, der verzweifelt überleben will, stimmt zu und nennt den Vampir Mary.

Die Geschichte entfaltet sich, während Mary und Ichirou eine Welt voller feindseliger Vampire, geheimer Organisationen und der verworrenen Geschichte der Familie Rosario di Maria durchqueren. Ichirou kämpft darum, seine schlummernden Exorzistenfähigkeiten zu entfesseln, während Marys tragische Vergangenheit langsam wieder auftaucht und die Ursprünge seiner Unsterblichkeit und den Grund für seine Unfähigkeit zu sterben offenbart. Ihre Bindung vertieft sich, während sie Feinden wie Hydra Scarlet und anderen Vampirfraktionen gegenüberstehen und Verbündete wie die Exorzisten Shinobu und Shion Yuuki treffen. Zu den wichtigsten Handlungsbögen gehören die Enthüllung von Marys menschlichem Leben in England vor vier Jahrhunderten, wo er ein sterblicher Junge war, der an einer unheilbaren Krankheit starb, und die verzweifelte Tat seiner Geliebten – einer Frau namens Mary – die ihn in einen Vampir verwandelte, um ihn zu retten, nur um ihn mit ewigem Leben zu verfluchen. Die Suche nach dem ursprünglichen Isaac Rosario di Maria und der wahren Natur des Blutes der Maria treibt einen Großteil der Handlung voran und gipfelt in einer Konfrontation, die sowohl Mary als auch Ichirou dazu zwingt, zu entscheiden, was sie wirklich wollen: Tod, Leben oder etwas dazwischen.