Die schwarzhaarige Oberschülerin Misa Kuroi ist unter ihrer gewöhnlichen Schülerinnen-Erscheinung eine mächtige junge Hexe, die schwarze Magie einsetzt. Nachdem sie von der Mittelschule in die Oberschule übergegangen ist, wechselt sie weiterhin zwischen verschiedenen Schulen, nutzt ihr okkultes Wissen, um übernatürliche Bedrohungen zu bekämpfen, diejenigen zu bestrafen, die Böses tun, und die Dunkelheit aufzudecken, die in den Herzen der Menschen verborgen liegt. Eine langhaarige Schönheit mit einem froschhandförmigen Muttermal an ihrem Hals, dem Zeichen ihres Paktes mit einem Dämon, ist Misa sowohl eine gnadenlose Bestraferin, die Kriminellen keine Gnade zeigt, als auch eine mitfühlende Gestalt, die denen hilft, die in schrecklichen Situationen gefangen sind. Sie ist in Kampfkünsten bewandert, kann ihren Kiefer ausrenken, um ihr Gesicht zu einer grotesken Grimasse zu verzerren, und kann Dämonen wie Astaroth und Shax beschwören und befehligen. Sie arbeitet oft als Teilzeit-Wahrsagerin und wird manchmal in der Klinik ihrer Familie beschäftigt.

Eko Eko Azarak II setzt die Handlung des Originals Eko Eko Azarak und seiner unmittelbaren Fortsetzung Majo Kuroi Misa fort. Der Schauplatz wechselt zur Oberschule, wo Misa auf neue Wellen bizarrer Vorfälle, okkulter Verschwörungen und bösartiger Kräfte trifft. Jede Episode präsentiert eine in sich abgeschlossene Horrorerzählung, in der Misa ihr magisches Fachwissen einsetzt, um Geheimnisse zu lösen, Flüche zu brechen und sich sowohl menschlichen Schurken als auch übernatürlichen Wesen zu stellen. Der Ton balanciert den Alltag einer Schülerin mit der dunklen, brutalen Welt der schwarzen Magie, in der Misa manchmal als Angreiferin und manchmal als Opfer von Umständen agiert, die außerhalb ihrer Kontrolle liegen. Im Verlauf der Serie übernimmt sie zunehmend die Rolle einer dunklen Heldin, die sich gegen größere Übel stellt. Der letzte Handlungsbogen, veröffentlicht unter dem Titel Shin Kuro Majutsu Eko Eko Azarak, bringt die Serie mit einem Höhepunktkonflikt zum Abschluss, der die verbleibenden Fäden von Misas Reise auflöst. Typische Handlungsbögen beinhalten, dass Misa an eine neue Schule wechselt, die Quelle einer übernatürlichen Störung identifiziert und ihre Zauber und ihr Wissen einsetzt, um die Bedrohung zu beseitigen, oft mit moralisch mehrdeutigen Konsequenzen, die die Grenze zwischen Gut und Böse verschwimmen lassen.