Im Japan der nahen Zukunft verwüstet der kolossale Kaiju namens Tokio die Hauptstadt, nachdem er am 2. September eines unbestimmten Jahres aus der Bucht von Tokio aufgetaucht ist. Die Kreatur, die etwa 210 Meter lang und schätzungsweise 85.000 Tonnen schwer ist, wird von den Selbstverteidigungskräften vertrieben, verschwindet jedoch in der Suruga-Bucht und gilt als verschollen. Elf Jahre später, als die Häufigkeit von an Land gespülten Kaiju-Kadavern zunimmt, wird Tokios Leiche auf der kleinen Insel Ōdoshima im Seto-Binnenmeer gestrandet entdeckt.

Die Geschichte folgt Akira Honda, einer 23-jährigen Monsterforscherin, die von ihrem Mentor Dr. Shinji Serizawa gerufen wird, um an der Autopsie von Tokios Überresten teilzunehmen. Als sie die ersten Untersuchungsdaten durchgeht, wird Akira von dem Gedanken beunruhigt, dass die Kreatur trotz ihrer scheinbaren Untätigkeit möglicherweise gar nicht tot ist. Der Sezierungsort ist voller Gefahren: Parasiten befallen den Kadaver, und aus dem verwesenden Gewebe entstehen spontan sekundäre Monster, aus Gründen, die unklar bleiben. Per Gesetz müssen alle Kaiju-bezogenen Arbeiten unter der Aufsicht der Speziellen Mechanisierten Mobileinheit durchgeführt werden, was bedeutet, dass das Forschungsteam Seite an Seite mit Militärangehörigen und Entsorgungstrupps arbeitet. Die Arbeitsstätte ist überwältigend männlich, und Akira sieht sich als Frau in dieser Umgebung mit Vorurteilen und Belästigungen konfrontiert.

Akira selbst überlebte den ursprünglichen Angriff von Tokio und trägt tiefe Traumata in sich, die sowohl mit Kaiju als auch mit Erdbeben verbunden sind. Dennoch ist sie von der Überzeugung getrieben, dass die Umwandlung des Unbekannten in bekanntes Wissen der Schlüssel zur Katastrophenprävention ist, und sie ist entschlossen, so viele Proben wie möglich von Tokio zu sammeln. Von Anfang an gerät sie in Konflikt mit Shūsuke Higuchi, einem 32-jährigen Spezialagenten der Einheit, der sie begleiten und bei ihrer Untersuchung unterstützen soll. Higuchi diente zuvor in einem Katastrophenhilfsteam und erlebte die Verwüstung, die Tokio anrichtete, aus erster Hand, was ihm ein tiefes Gefühl der Hilflosigkeit hinterließ. Anfangs besteht er darauf, dass Tokio sofort zerstört und entsorgt werden muss, um eine weitere Katastrophe zu verhindern, und hält den Wunsch der Forscher, das Exemplar zu erhalten, für leichtsinnig. Im Laufe ihrer gemeinsamen Arbeit beginnen die beiden jedoch, einander zu verstehen: Higuchi lernt Akiras wissenschaftlichen Ansatz zu respektieren, während Akira Vertrauen zu dem Mann fasst, der sich immer wieder in Gefahr begibt, um sie zu schützen.

Die Erzählung verwebt mehrere Stränge über die Kernautopsie hinaus. Die Entsorgungsoperation zieht qualifizierte Bau- und Tiefbauarbeiter aus dem ganzen Land an, und die Geschichte berührt Energiepolitik, Umweltverschmutzung und den Rufschaden, den katastrophengeschädigte Regionen durch Kaiju-Verschmutzung erleiden. Im zweiten Band verpasst Akira die Fähre zurück zum Festland und bekommt eine Mitfahrgelegenheit von einem Fischhändler namens Amemiya, der behauptet, die Geräusche von Kaiju hören zu können, und ihre Neugier weckt. Durch diese Begegnungen treibt Akira ihre Forschung voran, stellt sich den Grenzen dessen, was die Wissenschaft erklären kann, und arbeitet daran, das erschreckende Unbekannte in umsetzbares Wissen zu verwandeln, das vor zukünftigen Katastrophen schützen könnte. Allmählich wird ihr Kampf nicht nur zu einer wissenschaftlichen Mission, sondern auch zu einer persönlichen Reise, um ihr Trauma zu bewältigen und einen Weg nach vorne in einer Welt zu finden, die mit Monstern zusammenleben muss.