"Rust-Eater Bisco" spielt in einer postapokalyptischen Version Japans, in der eine mysteriöse Rostpilz-Epidemie die Umwelt zerstört und das Land in eine Wüste verwandelt hat. Der Pilz befällt alles, was er berührt, und führt zu einer langsamen, unaufhaltsamen Zersetzung. Die Gesellschaft ist in Chaos gestürzt, und die Menschen kämpfen ums Überleben. In dieser Welt ist Bisco Akaboshi, ein junger Pilzjäger, auf der Suche nach dem legendären "Rostfresser-Pilz", der angeblich die Fähigkeit besitzt, den Rostpilz zu heilen und die Umwelt wiederherzustellen. Bisco wird oft als Outlaw angesehen, da er gegen die korrupte Regierung und ihre Unterdrückung der Bevölkerung kämpft.

Auf seiner Reise trifft Bisco auf den jungen Arzt Milo Nekoyanagi, der ebenfalls nach dem Rostfresser-Pilz sucht, um seinen kranken Patienten zu helfen. Obwohl ihre Ziele ähnlich sind, haben sie unterschiedliche Ansätze: Bisco ist ein impulsiver, kämpferischer Typ, während Milo rational und friedliebend ist. Trotz ihrer Unterschiede schließen sie sich zusammen und bilden ein ungewöhnliches Team. Ihre Suche führt sie durch gefährliche Gebiete, in denen sie auf feindliche Banden, mutierte Kreaturen und die Geheimnisse des Rostpilzes selbst stoßen.

Im Laufe der Geschichte wird deutlich, dass der Rostpilz nicht nur eine natürliche Bedrohung ist, sondern auch mit den Machenschaften der Regierung und einer mysteriösen Organisation namens "Imihama" zusammenhängt. Die Charaktere müssen nicht nur gegen äußere Gefahren kämpfen, sondern auch ihre eigenen inneren Konflikte und Vergangenheiten bewältigen. Bisco und Milo entwickeln eine tiefe Freundschaft, die durch ihre gemeinsamen Herausforderungen gestärkt wird.

Die Handlung ist geprägt von Action, Abenteuer und einer düsteren, aber hoffnungsvollen Atmosphäre. Die Welt von "Rust-Eater Bisco" ist reich an Details, mit einer einzigartigen Mischung aus Science-Fiction und Fantasy-Elementen. Die Charaktere sind vielschichtig, und ihre Entwicklung steht im Mittelpunkt der Geschichte. Die Serie kombiniert spannende Kampfszenen mit emotionalen Momenten und einer komplexen, sich entfaltenden Mythologie rund um den Rostpilz und seine Auswirkungen auf die Welt.