"Dorohedoro" spielt in einer dystopischen Welt, die in zwei voneinander getrennte Realitäten unterteilt ist: die schmutzige, chaotische Stadt Hole und die magische Dimension der Zauberer. Hole ist ein Ort, an dem die Bewohner unter der Unterdrückung durch Zauberer leiden, die sie als Versuchsobjekte für ihre Experimente missbrauchen. Die Zauberer hingegen leben in einer eigenen Welt, in der sie ihre magischen Fähigkeiten nutzen, um Macht und Einfluss zu erlangen.

Die Handlung dreht sich um den Protagonisten Caiman, einen Mann mit einem Reptilienkopf, der seine wahre Identität und den Grund für seine Verwandlung nicht kennt. Caiman wird von seiner Freundin Nikaido begleitet, einer starken und entschlossenen Frau, die in Hole ein Restaurant betreibt. Gemeinsam jagen sie Zauberer, um Hinweise auf Caimans Vergangenheit zu finden und denjenigen zu finden, der für seine Verwandlung verantwortlich ist. Dabei stoßen sie auf eine Vielzahl von skurrilen und oft gewalttätigen Charakteren, darunter die mysteriöse Organisation der Zauberer, die von En, einem mächtigen und rätselhaften Zaubererboss, angeführt wird.

En ist eine zentrale Figur in der Geschichte, die sowohl als Antagonist als auch als komplexer Charakter mit eigenen Motiven und Hintergründen dargestellt wird. Er kontrolliert die Zaubererwelt mit eiserner Hand und hat eine Gruppe von Assassinen, die als "En-Familie" bekannt sind, darunter Shin, ein gefürchteter Killer mit einer Vorliebe für Messer, und Noi, eine starke und loyalen Zauberin. Die Beziehungen zwischen den Charakteren sind oft von Loyalität, Verrat und persönlichen Ambitionen geprägt, was die Handlung zusätzlich verkompliziert.

Im Laufe der Geschichte werden die Geheimnisse um Caimans Vergangenheit, die Natur der Zauberer und die Verbindung zwischen Hole und der Zaubererwelt nach und nach enthüllt. Dabei werden Themen wie Identität, Macht und die moralischen Grauzonen zwischen Gut und Böse erforscht. Die Handlung ist geprägt von einer Mischung aus düsterem Humor, grotesker Gewalt und überraschenden Wendungen, die die Leser in eine unvorhersehbare und faszinierende Welt eintauchen lassen.