Die Zeit ist die späte Sengoku-Periode, eine fantastische Neuinterpretation des Japans des 16. Jahrhunderts. Das Land ist durch endlosen Krieg in viele unabhängige Herrschaftsgebiete zersplittert. Im Zentrum dieses Chaos liegt das Land Ashina, ein Gebiet, erbaut auf heiligem Boden und uraltem Geheimnis. Zwei Jahrzehnte vor Beginn der Geschichte eroberte der legendäre Schwertheilige Isshin Ashina die Region in einem blutigen Staatsstreich. Nun entsteht eine neue Bedrohung nicht von außen, sondern aus dem Inneren Ministerium, einer mächtigen Fraktion, die danach strebt, ganz Japan unter einer einzigen Herrschaft zu vereinen.

In seiner Verzweiflung, seine angestammte Heimat vor dieser eindringenden Macht zu schützen, wendet sich Isshins Enkel, der eigensinnige und erbitterte Krieger Genichiro, verbotenen und unnatürlichen Kräften zu. Der Schlüssel zu seinem verzweifelten Plan ist ein entführter Junge, bekannt als der Göttliche Erbe, Kuro. Dieser Junge besitzt das Drachenerbe, eine heilige Blutlinie, die die Gabe der Unsterblichkeit verleiht. Kuros einziger Beschützer ist ein ernster, kampferprobter Shinobi, bekannt als der Wolf.

Die Erzählung beginnt mit einer Tragödie. Als Genichiro angreift, um den Göttlichen Erben zu ergreifen, wird der Wolf besiegt, verliert seinen linken Arm in der brutalen Begegnung und lässt Kuro gefangen zurück. Zum Sterben zurückgelassen, wird der Wolf gerettet und erhält einen neuen Zweck. Er erhält eine prothetische Shinobi-Arm, ausgestattet mit einer Vielzahl von Werkzeugen und Waffen, und schmiedet sich so zu einem unerbittlichen einarmigen Krieger neu. Wiedergeboren als Sekiro begibt er sich auf eine einsame und brutale Quest nach Erlösung und schwört einen unzerbrechlichen Eid der Loyalität, um seinen jungen Herrn zu retten.

Die Geschichte folgt den sich kreuzenden Wegen dieser drei zentralen Figuren. Wolf, gesprochen von Daisuke Namikawa, ist ein stiller Beschützer, getrieben vom Shinobi-Ehrenkodex, der kämpft, um den Fluch der Unsterblichkeit zu durchbrechen, der seinen Herrn bindet, und um Genichiro zu stoppen. Kuro, der Göttliche Erbe, gesprochen von Miyuki Satou, besitzt eine sanfte Weisheit über seine Jahre hinaus, ist aber gefangen von der immensen Macht seiner eigenen Blutlinie. Genichiro Ashina, gesprochen von Kenjiro Tsuda, wird nicht als einfacher Schurke dargestellt, sondern als verzweifelter Nationalist, der bereit ist, seine Menschlichkeit zu opfern, um sein Land vor dem Untergang zu bewahren.

Während Wolf durch das kriegszerrüttete Land und die zerfallenden Burgen von Ashina zieht, webt sich die Erzählung durch bemerkenswerte Handlungsbögen, die historischen Konflikt mit übernatürlichem Horror vermischen. Seine Reise ist ein Hindernislauf unvergesslicher und monströser Gegner, von brutalen Samurai-Generälen bis hin zu kolossalen, bestialischen Kreaturen wie dem berüchtigten Wächteraffen, dessen Kampf als ein großes Set-Piece erwartet wird. Die Geschichte erforscht die tragischen Kosten des Drachenerbes und stellt den Wolf gegen Geister, korrumpierte Mönche und andere unsterbliche Wesen, während er der Invasion des Inneren Ministeriums und Genichiros dunklen Ritualen gegenübersteht. Der Anime hält selbst diejenigen in Atem, die mit dem Originalspiel vertraut sind, da die Produktion darauf abzielt, die verzweigten Erzählpfade des Quellmaterials zu einem einzigen, endgültigen Abschluss auszuarbeiten.