Ren Homura zieht mit seiner Familie zurück in seine Heimatstadt Kaminohara, kann sich aber kaum an die dort verbrachte Zeit erinnern und hat nur vage Rückblenden. Nachdem sein Handy kaputtgeht und zur Reparatur geschickt wird, holt er es ab und entdeckt, dass darauf mysteriös ein Spiel namens Monster Strike installiert wurde. Als er die App öffnet, ändert sich sein Leben für immer: Ein seltsamer Mann greift ihn an und zwingt ihn in ein reales Spiel, in dem Monster aus dem Telefon beschworen werden, um zu kämpfen. Auf einer für Kämpfe bestimmten Bühne gefangen, gelingt es Ren, einen kleinen, scheinbar nutzlosen Drachen namens Oragon zu beschwören, der sein Partner wird. Mit Hilfe seiner Klassenkameradin Aoi Mizusawa und eines Alter Egos, das durch seine eigenen verlorenen Erinnerungen erwacht, besiegt Ren seinen Angreifer und befreit den Mann von der Kontrolle einer bösen Entität.

Die Geschichte spielt in einer Version der realen Welt, in der die meisten Mittelschüler in Kaminohara Monster Strike spielen, und die Stadt verfügt über Stadien, in denen das Spiel mit fortschrittlichen Hologrammen gespielt wird, die die Kämpfe real erscheinen lassen. Zu den Hauptfiguren gehören Ren Homura, der Protagonist; Aoi Mizusawa, eine Klassenkameradin, deren charakteristische Monster Oragon, Fenrir X und Ryoma der Visionäre sind; Akira Kagetsuki, der zunächst ablehnt, in einem Team zu spielen, weil Ren ihrem ehemaligen vierten Mitglied Haruma in nichts ähnelt; und Minami Wakaba, die von derselben bösen Präsenz besessen wird, die andere kontrollierte, die Ren und Aoi angriffen. Oragon bietet als winziger Drache von fragwürdigem Nutzen komische Entlastung.

Im Verlauf der Serie finden die Gruppenmitglieder als Team zusammen, um an Monster Strike-Ligen teilzunehmen, doch die Einsätze steigen, als Monster auch außerhalb des Spiels im realen Leben auftauchen. Die erste Staffel umfasst 51 Folgen, eine zweite Staffel mit dem Titel Monster Strike The Animation: The Fading Cosmos startet später und führt eine neue amerikanische Austauschschülerin namens Mana ein, während die Gruppe mit Monstern zu kämpfen hat, die Probleme in der realen Welt verursachen.

Die Handlung weitet sich über das anfängliche Highschool-Setting hinaus zu größeren kosmischen Konflikten. Eine nachfolgende Serie konzentriert sich auf die Angelic Guard, die den Himmel ihr Zuhause nennen und damit beauftragt sind, über die Welt verstreute Orbs einzusammeln. Lucifer, eine rebellische Anführerin der Angelic Guard, von der es heißt, sie verfüge über eine Macht, die der des Allmächtigen ebenbürtig ist, erfüllt ihre Pflicht an der Seite von Uriel, einer weiteren Anführerin. Der Heilige Magistrat Keter informiert Uriel über Lucifers geplanten Aufstand, was Uriel zu der Erkenntnis führt, dass die Vorwürfe mit einem Ereignis zusammenhängen könnten, das einst den Himmel zu zerbrechen drohte.

Die Geschichte folgt mehreren Handlungsbögen mit verschiedenen historischen und mythologischen Figuren. Dazu gehören König Artus, dargestellt als blonde Frau, König Salomos Enkelin, die denselben Namen trägt, und Noah, der als Shounen-Protagonist dargestellt wird. Jeder Bogen erkundet Themen wie Erlösung, Rivalität und den Kampf gegen bösartige Mächte. Die Serie gipfelt in einem Ensemble-Finale, in dem Figuren aus allen verschiedenen Handlungssträngen zu einer letzten Konfrontation gegen eine generische böse Bedrohung zusammenkommen.