Vor etwa 400 Millionen Jahren wurde eine fortgeschrittene menschliche Zivilisation beinahe von der Erde ausgelöscht, und zwar durch den Warp Monarch, ein mächtiges Bündnis außerirdischer Rassen. In der Gegenwart beginnt die verlorene Technologie dieser alten Gesellschaft zu erwachen und weckt die schlummernde DNA von zwölf auserwählten Nachkommen. Diese Individuen werden zu den Gransazers, Kriegern, die durch ein leuchtendes Zodiac-Symbol auf ihrer linken Hand gekennzeichnet sind und sich mithilfe eines Geräts namens Knuckle-Riser in gepanzerte Kämpfer verwandeln können. Die Zwölf sind in vier Elementarstämme zu je drei unterteilt: den vogelbezogenen Flammen-Stamm, den insektenbezogenen Wind-Stamm, den landtierbezogenen Erde-Stamm und den wasserbezogenen Wasser-Stamm. Jeder Stamm kann einen riesigen, sich verwandelnden Mecha namens Ultra Star God beschwören, um ebenso kolossalen Bedrohungen entgegenzutreten.

Die Geschichte beginnt mit den Stämmen im Zwist, da sie getäuscht wurden, gegeneinander zu kämpfen, insbesondere der Wind-Stamm, der von einem außerirdischen Betrüger manipuliert wird. Der zentrale Protagonist ist Tenma Kudou, ein hitzköpfiger Motorradkurier, der sich in Sazer Tarious vom Flammen-Stamm verwandelt. Ihm schließen sich Mika Shidou, eine versierte Kampfkünstlerin und Laborassistentin, die zu Sazer Mithras wird, und ihr jüngerer Bruder Ken, der mitfühlende Sazer Lion, an. Als die anfänglichen Konflikte abklingen und die Wahrheit über ihre gemeinsame Abstammung enthüllt wird, müssen die zwölf Krieger lernen, sich gegen den wahren Feind, den Warp Monarch, zu vereinen. Dieses kosmische Bündnis umfasst die Akelon, eine humanoide außerirdische Rasse, und später stärkere Kräfte wie die robotischen Impactors und die uralten, energieraubenden Bosquito.

Im Verlauf der Serie folgt die Handlung den Gransazers, die vom internen Streit zur Zusammenarbeit finden. Der Erde-Stamm unter Führung des stoischen Ex-Boxers Naoto als Sazer Tawlon und der Wasser-Stamm unter der aufmerksamen Reporterin Makoto als Sazer Gorbion schließen sich schließlich mit dem Flammen- und Wind-Stamm zusammen. Ein bedeutender Handlungsbogen dreht sich um Ran Saotome, Sazer Visuel vom Erde-Stamm, die sich als die Communicator entpuppt, eine einzigartige Gransazerin mit der Fähigkeit, auf alte Aufzeichnungen und den kosmischen Willen selbst zuzugreifen. Die Helden stehen einer Reihe von außerirdischen Gesandten des Warp Monarch gegenüber, darunter die manipulativ Karin und der mächtige Logia. Nach vielen Kämpfen und dem Verlust ihrer Ultra Star Gods erringen die Gransazers einen endgültigen Sieg gegen den Willen des Warp Monarch und beweisen damit das Existenzrecht der Menschheit. Nachdem die Bedrohung beendet ist, verlassen die uralten Mecha die Erde, und die zwölf Krieger kehren in ihr normales Leben zurück.