"Durarara!!" spielt in dem fiktiven Stadtteil Ikebukuro in Tokio und verbindet mehrere Handlungsstränge, die sich um eine bunte Gruppe von Charakteren drehen. Die Geschichte beginnt mit Mikado Ryūgamine, einem Jugendlichen, der aus der Provinz nach Ikebukuro zieht, um ein aufregenderes Leben zu führen. Er trifft auf seine alten Freunde Masaomi Kida und Anri Sonohara, die bereits in der Stadt leben. Masaomi warnt Mikado vor den Gefahren Ikebukuros, insbesondere vor den mysteriösen und gewalttätigen Aktivitäten der Dollars, einer anonymen Gang.

Parallel dazu wird die Existenz eines kopflosen Reiters eingeführt, einer urbanen Legende, die auf einem schwarzen Motorrad durch die Stadt fährt. Diese Figur, Celty Sturluson, ist tatsächlich eine Dullahan aus der irischen Mythologie, die auf der Suche nach ihrem verlorenen Kopf ist. Celty arbeitet als Kurierin und lebt mit Shinra Kishitani, einem exzentrischen Arzt, zusammen, der ihre wahre Natur kennt und sie liebt.

Ein weiterer zentraler Charakter ist Izaya Orihara, ein manipulatives Genie, das Freude daran findet, Menschen gegeneinander auszuspielen. Er ist eng mit Shizuo Heiwajima verbunden, einem ehemaligen Schulschläger, der aufgrund seiner übermenschlichen Stärke und seines explosiven Temperaments gefürchtet wird. Shizuo arbeitet als Leibwächter und hasst Izaya zutiefst, was zu wiederholten Konfrontationen zwischen den beiden führt.

Die Handlung entwickelt sich durch die Verflechtung dieser und weiterer Charaktere, darunter Simon Brezhnev, ein russischer Sushi-Koch, und Erika Karisawa, eine Otaku, die eng mit den Dollars verbunden ist. Die Dollars selbst sind eine anonyme Gruppe, die sowohl friedliche als auch gewalttätige Mitglieder umfasst und deren Einfluss in Ikebukuro immer weiter wächst.

Im Laufe der Geschichte werden Geheimnisse enthüllt, die die Beziehungen zwischen den Charakteren prägen. Anri Sonohara trägt ein Schwert namens Saika, das von einem Dämon besessen ist und Menschen in obsessive Liebende verwandeln kann. Masaomi Kida hat eine dunkle Vergangenheit mit der gelben Skarven-Gang, die in Ikebukuro aktiv ist. Mikado Ryūgamine wird zunehmend in die Aktivitäten der Dollars verwickelt und muss sich mit den moralischen Konsequenzen seiner Entscheidungen auseinandersetzen.

Die Handlung ist geprägt von Intrigen, Gewalt und übernatürlichen Elementen, die das urbane Leben in Ikebukuro prägen. Die Charaktere sind oft miteinander verbunden, ohne es zu wissen, und ihre Handlungen haben weitreichende Auswirkungen auf das Leben der anderen. "Durarara!!" zeichnet sich durch seine komplexe Erzählstruktur und die Vielschichtigkeit seiner Figuren aus, die in einem ständigen Spannungsfeld zwischen Realität und Mythos agieren.