Zwei Jahre sind seit dem Tod des New-Type-Amazon Chihiro vergangen, und die Welt ist in eine unruhige Stille eingetreten. Die Ausrottung der Amazons wird unter der Autorität von 4C, einer staatlichen Taskforce, fortgesetzt. Nur zwei ursprüngliche Amazons sind als noch lebend bestätigt: der widerstrebende Beschützer Haruka Mizusawa, der sich in Kamen Rider Amazon Omega verwandelt, und der völkermordende Jäger Jin Takayama, Kamen Rider Amazon Alpha, der seit Jahren verschwunden ist.

Die Geschichte folgt Haruka, der unerbittlich von einem 4C-Team unter der Leitung des kalten Operateurs Takeshi Kurosaki gejagt wird. Während einer heftigen Verfolgung wird er von seiner entfremdeten Adoptivschwester, Mizuki Mizusawa, einer 4C-Mitglieds, das noch an seine Menschlichkeit glaubt, gerettet. Auf der Flucht werden die beiden von einer Gruppe mysteriöser Kinder entdeckt und zu einer abgelegenen, idyllischen Einrichtung namens Kiriko Garden gebracht, die vom charismatischen Direktor Einosuke Mido geleitet wird.

Haruka und Mizuki wird Zuflucht angeboten, doch sie spüren schnell, dass etwas nicht stimmt. Die im Garten lebenden Kinder bezeichnen sich als Engel, die dazu bestimmt sind, Glück zu bringen. Haruka deckt bald die schreckliche Wahrheit auf: Der Kiriko Garden ist kein Waisenhaus, sondern eine Farm. Unter der Leitung von 4C-Chef Yugo Tachibana und Direktor Mido sind diese Kinder domestizierte Amazons, speziell gezüchtet als zahmes, humanoides Nutzvieh für den menschlichen Verzehr. Mido selbst ist ein Amazon, der sich in den mächtigen Kamen Rider Amazon Neo Alfa verwandeln kann, ein Diener des menschlichen Establishments, der glaubt, seine Art könne nur als Vieh überleben.

Der Konflikt vertieft sich mit der Entdeckung einer angeketteten, abgemagerten Gestalt im Keller des Gartens: Jin Takayama. 4C hat Jins Amazon-Zellen geerntet, um die domestizierte Rasse zu erschaffen. Nach seiner Flucht setzt der wilde und kampferprobte Jin seine ursprüngliche Mission fort: jeden Amazon auszulöschen, einschließlich der unschuldigen Kinder des Kiriko Garden, die er als Abscheulichkeit gegen die natürliche Ordnung betrachtet.

Als die Einrichtung im Chaos versinkt, werden Haruka und Jin zu ihrer finalen Konfrontation gezwungen. Jin plädiert für absolute Auslöschung, da er jeden Amazon als potenziellen Räuber ansieht. Haruka, der nie Menschenfleisch gegessen hat, argumentiert für das Recht der Kinder, ihr eigenes Schicksal zu wählen, selbst wenn diese Wahl das Leben ist. Der Kampf ist brutal und tödlich. Haruka, tödlich verwundet, ist gezwungen, seinen moralischen Kodex zu brechen, um zu überleben, indem er ein sterbendes Kind namens Muku verzehrt, um sich selbst zu heilen.

Im Nachgang wird Jin getötet, was seinen gewalttätigen Kreuzzug beendet. Das Nutzvieh-Projekt wird aufgedeckt, und die überlebenden Kinder werden aus ihren Käfigen befreit. Doch Haruka wird von Schuld über seinen Kannibalismus verzehrt. Er versucht, sich zu ertränken, wird jedoch von einer Vision seiner Schwester Mizuki aufgehalten, die ihn überzeugt, weiterzuleben, um als Beschützer für diejenigen zu dienen, die sonst nirgendwohin gehen können. Während Mizuki das Waisenhaus übernimmt, um sich um die Kinder zu kümmern, beobachtet Haruka aus dem Schatten, bevor er in die Wildnis verschwindet, ein Monster, beladen mit der Pflicht eines Retters. Unterdessen kündigt die 4C-Führung trotz der Aufdeckung des Projekts einen neuen Plan an, das Sigma-Projekt, was signalisiert, dass der Kreislauf der Ausbeutung künstlichen Lebens nicht beendet ist.