Seit den Ereignissen der ersten Staffel sind fünf Jahre vergangen. Die Existenz der Amazons, menschenfressender Kreaturen, die aus experimentellen Zellen entstanden sind, ist öffentlich bekannt geworden, was zum Untergang von Nozama Pharmaceutical, dem Unternehmen, das sie erschuf, führte. An dessen Stelle ist eine neue Regierungsorganisation namens 4C (Competitive Creatures Control Center) an die Macht gekommen, deren Aufgabe es ist, die verbliebene Amazon-Bedrohung zu jagen und einzudämmen. Die Krise wird dadurch verschärft, dass sich die Amazon-Zellen zu einem neuen lysogenen Stamm mutiert haben, der Menschen direkt infizieren und gewöhnliche Menschen in wahnsinnige und blutrünstige Monster verwandeln kann.

Die Geschichte dreht sich um Chihiro, einen Jungen, der menschlich erscheint, aber von einem unkontrollierbaren Drang geplagt wird, Menschen zu verschlingen. Er wehrt sich gegen diese Instinkte, indem er als Kamen Rider Amazon Neo an der Seite eines kleinen unabhängigen Teams namens Team X kämpft. Während eines Einsatzes trifft Chihiro auf Iyu, ein Mädchen, das als die Crow Amazon kämpft. Sie ist der erste Mensch, den er je getroffen hat, der seine kannibalistischen Impulse nicht auslöst. Was Chihiro nicht weiß, ist, dass Iyu ein Sigma-Typ-Amazon ist, eine wandelnde Leiche, der nach der Ermordung ihrer gesamten Familie durch ihren Vater Amazon-Zellen implantiert wurden. Sie hat keine Emotionen und spürt keinen Schmerz, was sie zur perfekten Waffe macht.

Chihiros Welt wird komplizierter, als 4C ihn gefangen nimmt. Der Anführer der Organisation, Takeshi Kurosaki, rekrutiert Chihiro und setzt ihn mit Iyu als Partner ein, wobei er sie zwingt, andere Amazons zu jagen, um zu überleben. In der verzweifelten Hoffnung, zu beweisen, dass sie beide noch Menschen sind, willigt Chihiro ein, für 4C zu arbeiten. Er fühlt sich zunehmend zu Iyu hingezogen und hofft, ihr dabei zu helfen, ihre verlorenen Emotionen und Erinnerungen wiederzuerlangen. Ihre Beziehung wird zum emotionalen Kern der Geschichte, während Chihiro darum kämpft, Iyu zum Lächeln zu bringen und gleichzeitig seinen eigenen degenerierenden Körper bekämpft.

Im Verlauf der Handlung weitet sich der Konflikt auf die Überlebenden der ersten Staffel aus. Haruka Mizusawa, ehemals Kamen Rider Amazon Omega, ist zum Einzelgänger geworden und sieht verzweifelt zu, wie sein Traum von einer Koexistenz zerfällt. Seine Schwester Mizuki arbeitet nun für 4C und stellt sich gegen ihn. Jin Takayama, Kamen Rider Amazon Alpha, ist noch unberechenbarer geworden, blind und allein, aber entschlossener denn je, jeden letzten Amazon auszulöschen. Die tragischste Verwandlung durchläuft Mamoru, der sanftmütige Mole Amazon, der einst von Frieden träumte; er ist zum Anführer eines Amazon-Aufstands geworden, obwohl sogar seine Rebellion aus Verzweiflung und nicht aus Bosheit geboren ist.

Eine verheerende Enthüllung definiert den Konflikt neu. Es stellt sich heraus, dass Chihiro der Sohn von Jin Takayama und Nanaha Izumi ist, geboren aus der Verbindung eines Menschen und eines Amazon. Seine Zellen sind ein Prototyp für den lysogenen Stamm, der jetzt die menschliche Bevölkerung infiziert, was ihn zum „Original“ macht, das für die mutierte Seuche verantwortlich ist. Als Chihiro erfährt, dass er als Säugling seine eigene Mutter gegessen hat, verliert er die Hoffnung. Während eines Isolationsversuchs durch 4C verwandelt er sich vollständig in eine monströse Gestalt mit sechs gliederartigen Flügeln, tötet neunzehn Menschen in einer einzigen Raserei und flieht dann entsetzt vor dem, was er geworden ist.

Die Staffel steuert eher auf eine unvermeidliche Tragödie als auf einen heldenhaften Sieg zu. Haruka unterwirft sich dem Urteil seiner Schwester über seine Zukunft. Jin konfrontiert Nanaha ein letztes Mal, um ihr gemeinsames Leid zu beenden. Das ursprüngliche Vernichtungskommando steht Mamoru in einem herzzerreißenden Kampf zwischen ehemaligen Freunden gegenüber. Chihiro und Iyu kämpfen darum, in ihrer verbleibenden Zeit an ihrer schwindenden Menschlichkeit festzuhalten, im Wissen, dass keine Seite des Krieges sie akzeptieren wird. Die Serie endet ohne klare Helden oder Schurken, nur mit gebrochenen Individuen, die versuchen, mit den Folgen von Fehlern zu überleben, die vor Jahren gemacht wurden. Die Feindseligkeit zwischen Menschen und Amazons ist größer denn je, und die Hauptfiguren sehen sich ihrem endgültigen Urteil ohne Hoffnung auf Rettung gegenüber.