Ein geheimes Experiment des Pharmariesen Nozama Pharmaceuticals hat die Amazons hervorgebracht, künstliche Lebensformen aus Amazon-Zellen, die einen mächtigen Instinkt besitzen, menschliches Protein zu verschlingen. Zwei Jahre vor Beginn der Handlung setzte ein Unfall in einer Forschungseinrichtung 4.000 dieser Experimentierwesen in der Gesellschaft frei. Getarnt als normale Menschen leben sie unter der menschlichen Bevölkerung, bis das Medikament in ihren Kontrollarmbändern nach etwa zwei Jahren seine Wirkung verliert. Dann erwachen sie, ihre Gier übernimmt die Kontrolle und sie werden zu menschenfressenden Monstern.

Um die Bedrohung einzudämmen, betreibt Nozama Pharmaceuticals im Geheimen den Nozama Pest Control Service, eine Söldnerausrottungseinheit unter der Leitung des pragmatischen Makoto Shido, zu der Mitglieder wie die versierte Nozomi Takai, Kazuya Misaki und Kota Fukuda gehören. Ihre Mission ist es, Amazons zu jagen und zu eliminieren, bevor die Öffentlichkeit von ihrer Existenz erfährt.

Die Geschichte konzentriert sich auf zwei sehr unterschiedliche Männer, die zu Kamen Riders werden. Jin Takayama, ein ehemaliger Entwickler des Amazon-Projekts, trägt immense Schuldgefühle wegen der Katastrophe, die er mitverursacht hat. Er injizierte sich freiwillig Amazon-Zellen und nutzt den Amazons Driver-Gürtel, um sich in den wilden, rotäugigen Kamen Rider Amazon Alpha zu verwandeln. Seine Mission ist absolut: Er wird jeden einzelnen Amazon jagen und töten, sich selbst eingeschlossen, wenn seine Aufgabe erfüllt ist. Er lebt mit seiner Partnerin Nanaha Izumi, die seinen düsteren Kreuzzug unterstützt.

Der zweite Rider ist Haruka Mizusawa, ein behüteter junger Mann, der von Reika Mizusawa, einer hochrangigen Nozama-Managerin, aufgezogen wurde. In dem Glauben, eine schwache Konstitution zu haben, verbringt Haruka seine Tage in seinem Zuhause eingeschlossen, besucht nur von seiner Adoptivschwester Mizuki. Als er seine Medikamente absetzt, erwacht seine wahre Natur: Er ist selbst ein Amazon. Nachdem er sich in eine grüne, insektenähnliche Kreatur verwandelt hat, trifft er auf Jin, der ihm ein Ersatz-Kontrollarmband und später einen Ersatz-Amazons Driver gibt, wodurch er zu Kamen Rider Amazon Omega wird. Im Gegensatz zu Jin beginnt Haruka ohne klare Bestimmung, zerrissen zwischen seiner menschlichen Erziehung und seinen monströsen Instinkten.

Als Haruka dem Pest Control Service beitritt, um seinen Platz zu finden, bilden er und Jin eine fragile Allianz. Jin sieht alle Amazons als zu beseitigende Bedrohungen und betrachtet Haruka als einen Feind, den er letztendlich töten muss. Haruka hingegen kämpft damit, sich selbst und andere Amazons, die ihren kannibalistischen Trieben widerstehen, als bloße Monster zu sehen. Diese philosophische Kluft vertieft sich im Laufe der Staffel, wobei Haruka für die Möglichkeit der Koexistenz eintritt, während Jin der vollständigen Ausrottung verpflichtet bleibt.

Ein wichtiger Handlungsbogen dreht sich um Mamoru, einen sanftmütigen Amazon, der sich weigert, Menschen zu essen und in einem Recyclingwerk arbeitet. Haruka freundet sich mit ihm an und versucht, ihn vor der Ausrottung zu schützen, was Jin vor die Frage stellt, ob ein Amazon, der nicht tötet, sterben muss. Ein weiterer Bogen führt Jun Maehara ein, ein ehemaliges Mitglied des Pest Control Service, der von einem Amazon getötet und als der willenlose, mächtige Kamen Rider Amazon Sigma wiederbelebt wurde, was ihn zu einer Bedrohung für Menschen und Amazons gleichermaßen macht.

Die Staffel steuert auf Operation Tlaloc zu, einen Plan von Nozama Pharmaceuticals, Drohnen einzusetzen, die ein tödliches Anti-Amazon-Gas über der Stadt freisetzen, um jeden Amazon unabhängig von seiner Bedrohungsstufe zu töten. Während sich das Gas ausbreitet, zerbricht das Team des Pest Control Service. Haruka eilt, um Mamoru und andere friedliche Amazons zu retten, während Jin seine Tötungsorgie beschleunigt, um so viele wie möglich zu vernichten, bevor das Gas es tut. Die beiden Rider prallen in einer finalen Konfrontation aufeinander, nicht als Verbündete, sondern als ideologische Feinde. Haruka entscheidet sich, seine Amazon-Identität anzunehmen und für das Überleben der Seinen zu kämpfen, während Jin seinem Schwur, die Amazon-Art zu beenden, entschlossen bleibt. Die Staffel endet mehrdeutig, beide Rider überleben ihren Kampf, das Schicksal der überlebenden Amazons ist ungewiss und der Zyklus von Jagen und Gejagtwerden scheint sich fortzusetzen.