"Rust-Eater Bisco 2" setzt die Geschichte des Pilzsammlers Bisco Akaboshi und seines Begleiters Milo Nekoyanagi fort, die in einer postapokalyptischen Version Japans leben, die von einer mysteriösen Rostpest heimgesucht wird. Die Rostpest verwandelt alles, was sie berührt, in rostiges Metall, und die einzige Hoffnung auf Heilung liegt in den seltenen Pilzen, die Bisco sammelt. Im zweiten Teil der Serie vertieft sich die Handlung um die Beziehung zwischen Bisco und Milo sowie ihre fortgesetzte Suche nach einer dauerhaften Lösung für die Rostpest.

Die Handlung beginnt damit, dass Bisco und Milo auf ihrer Reise neue Verbündete und Gegner treffen. Dabei stoßen sie auf eine geheimnisvolle Organisation, die die Rostpest für ihre eigenen Zwecke nutzt. Diese Gruppe, angeführt von einem charismatischen und rätselhaften Anführer, verfolgt ein eigenes Ziel, das im Widerspruch zu den Bemühungen der Protagonisten steht. Die Serie erkundet die moralischen Grauzonen, in denen sich die Charaktere bewegen, und zeigt, wie ihre Entscheidungen sowohl positive als auch negative Konsequenzen haben können.

Ein zentrales Thema ist die Entwicklung der Beziehung zwischen Bisco und Milo. Während Bisco weiterhin als impulsiver und kämpferischer Pilzsammler agiert, zeigt Milo zunehmend seine Fähigkeiten als Heiler und seine Entschlossenheit, die Rostpest zu besiegen. Ihre Dynamik wird durch neue Herausforderungen auf die Probe gestellt, darunter die Konfrontation mit inneren Konflikten und äußeren Bedrohungen. Neben den Hauptcharakteren werden auch neue Figuren eingeführt, die die Handlung bereichern und die Welt der Serie weiter ausbauen.

Die Handlung ist geprägt von actionreichen Szenen, emotionalen Momenten und einer detaillierten Welt, die von Pilzen und Rost dominiert wird. Die Serie kombiniert Elemente des Abenteuers, der Science-Fiction und des Fantasy-Genres, während sie gleichzeitig Fragen nach Verantwortung, Freundschaft und den Konsequenzen menschlichen Handelns aufwirft. "Rust-Eater Bisco 2" baut auf den Grundlagen des ersten Teils auf und erweitert die Geschichte um neue Dimensionen, ohne dabei die Kernbotschaften und den Charme der ursprünglichen Serie zu verlieren.