"Blame!" spielt in einer dystopischen Zukunft, in der die Menschheit in einer gigantischen, sich selbst erhaltenden Megastruktur lebt, die als "Die Stadt" bekannt ist. Diese Struktur erstreckt sich über unvorstellbare Ausmaße und wird von einer künstlichen Intelligenz namens "Administration" kontrolliert. Die Administration hat die Kontrolle über die Stadt verloren, und die Megastruktur wuchert unkontrolliert weiter, während die verbliebenen menschlichen Siedlungen isoliert und bedroht sind. Die meisten Menschen leben in kleinen Enklaven, die von feindlichen Maschinenwesen und anderen Bedrohungen umgeben sind.

Der Protagonist der Geschichte ist Killy, ein rätselhafter und wortkarger Wanderer, der durch die endlosen Ebenen der Stadt streift. Killy ist auf der Suche nach einem speziellen menschlichen Gen, das als "Net Terminal Gene" bekannt ist. Dieses Gen ermöglicht es seinem Träger, mit der Administration zu interagieren und die Kontrolle über die Stadt wiederzuerlangen. Ohne dieses Gen ist die Menschheit dazu verdammt, in der chaotischen und feindlichen Umgebung der Stadt zu überleben. Killys Mission ist es, einen Menschen mit diesem Gen zu finden, um die Kontrolle über die Stadt zurückzugewinnen und die Bedrohung durch die feindlichen Maschinenwesen zu beenden.

Während seiner Reise trifft Killy auf verschiedene Charaktere, darunter Cibo, eine Wissenschaftlerin, die ihm bei seiner Suche hilft. Cibo ist eine komplexe Figur, die sowohl von wissenschaftlicher Neugier als auch von persönlichen Motiven getrieben wird. Ihre Zusammenarbeit mit Killy führt zu zahlreichen gefährlichen Situationen, in denen sie gegen mächtige Maschinenwesen und andere Feinde kämpfen müssen. Die Beziehung zwischen Killy und Cibo entwickelt sich im Laufe der Geschichte, wobei ihre unterschiedlichen Ziele und Persönlichkeiten oft zu Konflikten führen.

Die Handlung von "Blame!" ist geprägt von einer düsteren und atmosphärischen Stimmung, die durch die endlosen, labyrinthartigen Strukturen der Stadt und die ständige Bedrohung durch feindliche Kräfte verstärkt wird. Die Geschichte ist oft rätselhaft und lässt viele Fragen offen, was zur mysteriösen und beunruhigenden Atmosphäre beiträgt. Die Handlung konzentriert sich weniger auf traditionelle Erzählstrukturen, sondern mehr auf die Erkundung der Welt und die Konfrontation mit den Gefahren, die in der Stadt lauern.

Killys Reise führt ihn durch verschiedene Ebenen der Stadt, von den tiefsten Abgründen bis zu den höchsten Türmen, und er trifft auf eine Vielzahl von Feinden, darunter die "Safeguard", eine mächtige und unerbittliche Verteidigungsmaschinerie, die die Stadt vor Eindringlingen schützt. Die Safeguard sind eine der größten Bedrohungen für Killy und seine Verbündeten, und ihre Begegnungen mit diesen Maschinenwesen sind oft intensiv und gewalttätig.

Insgesamt ist "Blame!" eine düstere und komplexe Geschichte, die sich auf die Themen Isolation, Überleben und die Beziehung zwischen Mensch und Technologie konzentriert. Die Handlung ist geprägt von einer rätselhaften und oft beunruhigenden Atmosphäre, die durch die endlosen, labyrinthartigen Strukturen der Stadt und die ständige Bedrohung durch feindliche Kräfte verstärkt wird. Killys Suche nach dem Net Terminal Gene ist der rote Faden der Geschichte, die von zahlreichen gefährlichen Begegnungen und Konflikten geprägt ist.