"Blame!" spielt in einer dystopischen Zukunft, in der die Menschheit in einer gigantischen, sich selbst erweiternden Megastruktur lebt, die als "Die Stadt" bekannt ist. Diese Struktur ist so weitläufig, dass sie die Grenzen des bekannten Universums überschreitet und von einer künstlichen Intelligenz namens "Administration" kontrolliert wird. Die Menschheit hat den Zugriff auf das Netzwerk der Stadt verloren, und die verbliebenen Menschen leben in isolierten Siedlungen, ständig bedroht von den "Sicherheitswächtern", robotischen Wesen, die jeden ohne Netzwerkzugang eliminieren.

Der Protagonist, Killy, ist ein rätselhafter Wanderer mit einem mächtigen Gravitationsstrahlgewehr. Seine Mission ist es, einen Menschen mit dem "Net Terminal Gene" zu finden, einer seltenen genetischen Eigenschaft, die den Zugriff auf das Netzwerk ermöglicht. Nur durch die Wiederherstellung der Kontrolle über das Netzwerk kann die Ausbreitung der Stadt gestoppt und die Menschheit gerettet werden. Killy durchstrebt die endlosen Ebenen der Stadt, trifft auf verschiedene Gruppen von Überlebenden und kämpft gegen die Sicherheitswächtern und andere Bedrohungen.

Während seiner Reise trifft Killy auf Cibo, eine Wissenschaftlerin, die ebenfalls nach einer Lösung für die Krise sucht. Cibo schließt sich Killy an und unterstützt ihn bei seiner Suche. Zusammen stoßen sie auf verschiedene Fraktionen, darunter die "Safeguard", eine Gruppe von Sicherheitswächtern, und die "Silicon Creatures", biomechanische Wesen, die in der Stadt leben. Die Handlung entwickelt sich durch eine Reihe von Begegnungen und Konflikten, die Killy und Cibo näher an ihr Ziel bringen, während sie gleichzeitig die Geheimnisse der Stadt und ihrer eigenen Existenz enthüllen.

Die Erzählung von "Blame!" ist geprägt von einer düsteren, fast surrealen Atmosphäre, die durch die endlosen, architektonisch komplexen Räume der Stadt und die Isolation ihrer Bewohner verstärkt wird. Die Handlung konzentriert sich weniger auf Dialoge und mehr auf visuelle Darstellung und Action, wobei die Charaktere oft in stille, aber intensive Kämpfe verwickelt sind. Killys stoische Entschlossenheit und Cibos wissenschaftliche Neugier bilden den Kern der Geschichte, während die Stadt selbst als antagonistische Kraft fungiert, die die Menschheit in ihrer Ausdehnung zu verschlingen droht.